ラジカル環化反応を用いるβ-ラクタムの合成

利用自由基环化反应合成 β-内酰胺

• 批准号: 06672124
• 负责人: 池田 正澄
• 金额: $ 1.15万
• 依托单位: Kyoto Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
• 财政年份: 1994
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1994 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-06672124/
• 关键词: ラジカル環化; β-クラタム; チエナマイシン; PS-5; 1,2-不斉誘起; 1,3-不斉誘起; 水素化トリブチルスズ; カルバモイルメチルラジカル

1.ビニル基末端にフェニルチオ基を持つエナミドのラジカル環化反応:2-Bromo-N-[(4-methoxyphenyl)methyl]-N-[2,2-bis(phenylthio)ethenyl]butamide(1)を還流トルエン中azobis(isobutyronitrile)(AIBN)存在下Bu_3SnHで処理すると、(3R^*,4S^*)-3-ethyl-4-[bis(phenylthio)methyl]-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2-azetid inone(2)が58%の収率で得られた。この反応の特徴は3,4-trans体が選択的に得られる点である。この化合物はさらに化学変換することによって(±)-PS-5の合成中間体に導き、形式合成を達成した。2.1,2-不斉誘起反応:化合物(1)のエチル側鎖にキラル中心を導入し、その1,2-不斉誘起反応を検討した。即ち、(2S,3R)-2-acetoxy-2-bromo誘導体(3)をBu_3SnHで同様にで処理すると、(3S,4S)-と(3R,4R)-の立体配置をもつβ-ラクタムが全収率60%、約2:1の比で得られた。この主成績体の酸素官能基を反転後、化学変換によって(+)-thienamycinの重要合成中間体に導き、その形式合成を達成した。3.1,3-不斉誘起反応:化合物(1)の窒素原子上にキラル補助基を導入し、その1,3-不斉誘起反応を検討した。即ち、1-[(S)-1-phenethyl]誘導体(4)を同様に処理すると、(4S)-と(4R)-の立体配置をもつβ-ラクタムが全収率70%、約3.4:1の比で得られた。この主成績体を化学変換することにより、(+)-PS-5の重要合成中間体へと導き、その形式合成を達成した。化合物(3)と(4)を組み合わせれば、さらに高い選択性で(4S)-2-アゼチジノンが得られるものと考えられる。実際、収率は29%に低下するものの7.5:1の比に向上した。以上、従来ラジカル環化反応では困難とされていた、(1)4員環化合物の合成に成功し、(2)立体制御にもかなりの成果を得た。

2-Bromo-N-[(4-methoxyphenyl)methyl]-N-[2,2-bis(phenylthio) ethyl] butanamide (1) was treated with Bu_3SnH in the presence of azobis(isobutyronitrile)(AIBN), and (3R^*, 4S ^*)-3-ethyl-4-[bis(phenylthio)methyl]-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2-azetid inone(2) was recovered in 58% yield. The characteristics of this anti-virus are 3,4-trans. This compound was synthesized in the form of an intermediate in the synthesis of (±)-PS-5. 2.1,2-non-inductive reaction: compound (1) was introduced into the central region of the molecule, and 1,2-non-inductive reaction was investigated. That is,(2S,3R)-2-acetoxy-2-bromo inducer (3) Bu_3SnH and (3S,4S)-(3R, 4R)-stereoconfiguration obtained a ratio of 60% and a ratio of about 2:1. After the reaction of acid functional group of the main product, chemical transformation and synthesis of (+)-thienamycin, an important synthetic intermediate, were achieved. 3.1,3-non-inductive reaction: compound (1) was introduced into the halogen atom and its 1,3-non-inductive reaction was investigated. That is, 1-[(S)-1-phenethyl] inducer (4) was treated in the same way as (4S)-[(4R)-[(4S)-1-phenethyl] inducer (4), and the ratio of β-[(4R)-[(4S)-1-phenethyl] inducer (4) to (4R)-[(4S)-1-phenethyl] was 70%. The chemical conversion of the main product,(+)-PS-5, is an important synthetic intermediate, and the formal synthesis is achieved. Compound (3) and (4) are highly selective compounds. At the time, the ratio was 7.5:1, down 29%. The above results are as follows: (1) the synthesis of 4-membered ring compounds is successful;(2) the stereochemistry is successful.

项目成果

石橋弘行: "カルバモイルメチルラジカルの環化反応と天然物合成への応用" 有機合成化学協会誌. 53. 85-94 (1995)

Hiroyuki Ishibashi：“氨基甲酰甲基自由基的环化反应及其在天然产物合成中的应用”有机合成化学学会杂志 53. 85-94 (1995)。

石橋弘行: "Sulfur-Directed Regioselective Radical Cyclization Leading to β-Lactams:Formal Synthesis of (±)-PS-5 and (+)-Thienamycin" J.Org.Chem.60(印刷中). (1995)

Hiroyuki Ishibashi：“硫定向区域选择性自由基环化导致 β-内酰胺：(±)-PS-5 和 (+)-Thienamycin 的正式合成”J.Org.Chem.60（印刷中）。

石橋弘行: "Synthesis of β-Lactams by Means of Sulfur-Controlled Regioselective Radical Cyclizations of N-Ethenyl-α-bromoalkanamides" Synlett. 649-650 (1993)

Hiroyuki Ishibashi：“通过 N-乙烯基-α-溴代烷酰胺的硫控制区域选择性自由基环化合成 β-内酰胺”Synlett 649-650 (1993)。

石橋弘行: "Asymmetric Induction in Radical Cyclization Leading to β-Lactams:Formal Synthesis of (+)-PS-5" Synlett. 445-446 (1994)

Hiroyuki Ishibashi：“自由基环化中的不对称诱导导致 β-内酰胺：(+)-PS-5 的正式合成”Synlett 445-446 (1994)。