リン脂質ヒドロペルオキシドおよび関連化合物の細胞毒性に関する研究

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位置特異的ならびに立体特異的に合成したホスファチジルコリンヒドロペルオキシドのヒト臍帯静脈内皮細胞に対する毒性を研究した。アラキドン酸ヒドロペルオキシド残基をもつホスファチジルコリンは細胞毒性を示すが、リノール酸ヒドロペルオキシド残基をもつホスファチジルコリンは細胞毒性を示さない。これらのリン脂質ヒドロペルオキシドはいずれも細胞に容易に取り込まれ、細胞内濃度はその後徐々に減少する。アラキドン酸ヒドロペルオキシド残基をもつホスファチジルコリンに対する短時間曝露の後に細胞を増殖培地中で温置すると毒性は発現しないが、長時間曝露では毒性が発現する。一方、短時間曝露の後に脂溶性フリーラジカル発生剤である2,2′-アゾビス(2, 4-ジメチルバレロニトリル)含有培地中に温置されると毒性が増強される。アラキドン酸ヒドロペルオキシド残基をもつホスファチジルコリンはトリフェニルホスフィンで還元されると毒性を失う。また、このホスファチジルコリンは室温に放置されると部分的に分解される。この部分分解産物は、元のホスファチジルコリンよりも毒性が強くなる。高度不飽和脂肪酸の過酸化における二次生成物(一次生成物はヒドロペルオキシド)として知られる4-ヒドロキシノネナ-ルが上記分解産物中に見出される。これらの結果は、アラキドン酸ヒドロペルオキシド残基をもつホスファチジルコリンの細胞毒性がヒドロペルオキシ基の分解によって生ずる毒性物質(4-ヒドロキシノネナ-ルなど)に起因するものであることを示唆する。更に、アラキドン酸ヒドロペルオキシド残基をもつホスファチジルコリンの細胞毒性に対する防御物質の検索を行った。脂溶性抗酸化剤であるα-トコフェロール、プロブコール、ならびにカテキンに抗細胞毒性効果が認められた。