Role of the C-type lectin receptor MINCLE in Strongyloides ratti recognition and anti-helminth immune responses
C型凝集素受体MINCLE在大鼠类圆线虫识别和抗蠕虫免疫反应中的作用
基本信息
- 批准号:445690923
- 负责人:
- 金额:--
- 依托单位:
- 依托单位国家:德国
- 项目类别:Research Grants
- 财政年份:2020
- 资助国家:德国
- 起止时间:2019-12-31 至 2022-12-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
The mammalian immune system protects us against infections with a plethora of different pathogens that require a customized combination of immune effector cells to be efficiently controlled. C-type lectin receptors (CLR) represent an ancient family of pattern recognition receptors (PRR) and are involved in both, the recognition of pathogens and the initiation and shaping of appropriate immune responses. Helminth parasites still infect ca. 2 billion humans worldwide and have evolved sophisticated mechanisms to avoid their immune-driven elimination by active modulation of their host immune system.This proposal intends to investigate the role of the Macrophage-inducible CLR (MINCLE) during Strongyloides ratti infection (a model of human hookworm infection), focusing on helminth-induced immune modulation. It brings together the expertise of the Lepenies laboratory regarding CLR biochemistry and the Breloer laboratory regarding helminth immunology and helminth-induced immune modulation. In preliminary experiments, we recorded binding and activation of MINCLE by S. ratti lysate, thus indicating the presence of agonistic MINCLE ligands. Binding of S. ratti-derived ligands to MINCLE was biologically relevant since MINCLE-deficient mice displayed a decreased intestinal parasite burden accompanied by an increased production of type 2 associated cytokines during S. ratti infection. Thus, MINCLE engagement by S. ratti-derived products may be exploited to modulate the appropriate type 2 immune responses needed for efficient parasite expulsion. This hypothesis is further encouraged by the fact that mice lacking CARD9, an adaptor molecule that is involved in MINCLE-mediated signalling, phenocopied MINCLE-deficient mice. While immune modulating functions for MINCLE were shown by several groups during fungal and protist parasite infection, there is a gap of knowledge regarding the role of MINCLE during helminth infections.Within this proposal, we intend to identify helminth-derived MINCLE ligands on a molecular level, using a methodology already established in the Lepenies laboratory. Employing the S. ratti infection model established in the Breloer laboratory, we aim to identify the immune effectors that are modulated by MINLCE-mediated signalling. Analysing the stimulatory capacity and the activation status of APC that will be activated in the presence of helminth-derived MINCLE ligands in vitro, we intend to elucidate the underlying molecular mechanisms. In summary, we expect to unravel a novel pathway of helminth-mediated immune evasion via engagement of MINCLE.
哺乳动物的免疫系统保护我们免受大量不同病原体的感染,这些病原体需要定制的免疫效应细胞组合才能有效地控制。c型凝集素受体(CLR)是一个古老的模式识别受体(PRR)家族,参与病原体识别和适当免疫反应的启动和形成。寄生虫仍然感染着全世界约20亿人,并且已经进化出复杂的机制,通过主动调节宿主免疫系统来避免它们被免疫驱动的消灭。本研究旨在探讨巨噬细胞诱导的CLR (MINCLE)在鼠圆形线虫感染(人类钩虫感染的一种模型)中的作用,重点关注蠕虫诱导的免疫调节。它汇集了Lepenies实验室关于CLR生物化学的专业知识和Breloer实验室关于蠕虫免疫学和蠕虫诱导免疫调节的专业知识。在初步实验中,我们记录了鼠链球菌裂解物对MINCLE的结合和激活,从而表明存在激动性MINCLE配体。鼠链球菌衍生的配体与MINCLE的结合具有生物学相关性,因为在鼠链球菌感染期间,MINCLE缺陷小鼠表现出肠道寄生虫负担减少,同时2型相关细胞因子的产生增加。因此,大鼠s衍生产品参与MINCLE可能被用来调节有效驱逐寄生虫所需的适当的2型免疫反应。这一假设得到了以下事实的进一步支持:缺乏CARD9(一种参与mincle介导的信号传导的接头分子)的小鼠表型mincle缺陷小鼠。虽然MINCLE在真菌和原生寄生虫感染期间具有免疫调节功能,但关于MINCLE在蠕虫感染期间的作用的知识还存在空白。在本提案中,我们打算在分子水平上识别蠕虫衍生的MINCLE配体,使用已经在Lepenies实验室建立的方法。利用Breloer实验室建立的鼠型链球菌感染模型,我们旨在鉴定受minlce介导的信号调节的免疫效应物。通过分析蛔虫源性MINCLE配体在体外激活APC的刺激能力和激活状态,我们打算阐明其潜在的分子机制。总之,我们期望通过参与MINCLE揭示蠕虫介导的免疫逃避的新途径。
项目成果
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