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未熟胸腺上皮細胞によるT細胞分化制御の解明

阐明未成熟胸腺上皮细胞对 T 细胞分化的调节

基本信息

批准号：
15H06157
负责人：
室龍之介
金额：
$ 0.75万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
财政年份：
2015
资助国家：
日本
起止时间：
2015-08-28 至 2016-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15H06157/
关键词：
胸腺上皮細胞 T細胞

项目摘要

胸腺はT細胞系列に属する細胞が分化する一次リンパ機関の一つである。胸腺上皮細胞は胸腺髄質上皮細胞(mTEC)と胸腺皮質上皮細胞から構成されるが、いずれも未熟胸腺上皮共通前駆細胞(imTEC)から分化する。これまでにmTECやcTECについて、その生理学的重要性が解明されてきたが、imTECが果たすT細胞分化への役割は理解されていない。本研究では、imTECに発現される転写因子群を同定し、imTECによるT細胞分化制御機構の解明を目的とした。胸腺上皮細胞からimTECを含む集団とmTEC、cTECにおける遺伝子発現を比較した結果、Tead2、Hmga2、 Zfp57、Ndn、Peg3がimTECに高発現する転写因子または転写制御因子であることが明らかとなった。より詳細に遺伝子発現を解析したところ、imTECにおいてHmga2、Ndn、Peg3が特に高発現していたため、これらの遺伝子についてCRISPER/Cas9法を用いて欠損マウスを作製し、胸腺上皮細胞およびT細胞系列細胞の分化について解析を行った。Ndn欠損マウスとHmga2欠損マウスについては胸腺上皮細胞の分化やT細胞系列に目立った変化は認められなかった。Peg3欠損マウスを解析した結果、胸腺上皮細胞の分化やαβT細胞の分化に変化は認められなかった。しかし、γδT細胞の亜集団であるVγ6陽性細胞が減少する傾向にあり、さらにIL-17産生型γδT細胞を含むCD44hi CD27loの集団も減少することがわかった。よってPeg3がimTECの遺伝子発現を制御することでVγ6陽性のIL-17産生型γδT細胞の分化を制御している可能性が示唆された。Peg3がimTECにおいて制御する遺伝子群を同定し、どのようなメカニズムによってVγ6の分化を制御しているのかを解明し、imTECの遺伝子発現ネットワーク解析が必要である。

Thymic T cell lineage is a cell that differentiates from one organ to another. Thymic epithelial cells are composed of thymic stromal epithelial cells (mTEC) and thymic cortical epithelial cells, and immature thymic epithelial common anterior cells (imTEC). The physiological importance of mTEC and cTEC in this regard is clearly understood as the result of T cell differentiation. This study aims to identify the identity of the gene pool and to elucidate the regulatory mechanisms for T cell differentiation in imTEC. Thymic epithelial cells contain mTEC, cTEC, and gene expression. Results: Tead2, Hmga2, Zfp57, Ndn, Peg3, and imTEC have high expression and control factors. The CRISPER/Cas9 method was used to analyze the differentiation of thymic epithelial cells and T cell series cells. Ndn deficiency is caused by Hmga2 deficiency, which is caused by thymic epithelial cells differentiation and T cell series differentiation. Peg3 damage analysis results, thymic epithelial cell differentiation and alpha beta T cell differentiation The population of γδT cells tends to decrease in the presence of Vγ6 positive cells, and the population of IL-17 producing γδT cells tends to decrease in the presence of CD44 hi CD27 lo. The possibility of inhibiting the differentiation of Vγ6-positive IL-17-producing γδT cells is suggested. Peg3 is a member of imTEC's genetic control group. It is necessary to analyze the genetic generation of imTEC.