骨肉腫肺転移において、化学療法後の微小環境と治療抵抗性との相互作用を解明する

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骨肉腫は骨原発の悪性腫瘍である。早期から肺転移を起こすため化学療法が必須だが、残存・再発した肺転移に対する有効な薬物療法はない。一方、骨肉腫肺転移の病態に関する知見は乏しく、腫瘍細胞が化学療法に耐性をもつ機構はほとんどわかっていないのが現状である。化学療法によるダメージから腫瘍細胞を守る、肺転移の微小環境メカニズムを明らかにして、骨肉腫肺転移の薬剤感受性を高めるための新規治療標的を見出すことを目的とし、研究を開始した。Ink4a/Arfノックアウトマウスの骨髄間質細胞にC-MYCを過剰発現させて得られた骨肉腫細胞AXTをマウスの皮下や骨に移植すると、全例で肺転移する高悪性度の骨肉腫を形成する。この骨肉腫同種移植モデル(AXTマウス)にアドリアマイシン(ADR)を投与し、投与前後の肺転移組織を解析した。ADR投与により複数のサイトカイン発現が上昇し、CD45陽性細胞が腫瘍周囲に集簇していた。また、申請者は過去に、プロテアソーム阻害薬ボルテゾミブ(Bzm)の骨肉腫に対する抗腫瘍効果を報告した。BzmはNFκBを介して炎症を制御することも広く知られる。そこで炎症反応を修飾する薬剤がADR感受性を改善し得るか検討するため、AXTマウスにADR・Bzmを併用した。Bzm単剤では肺転移に対する効果がなかったが、併用ではADR単剤よりも肺転移が縮小した。また二剤併用後の肺組織では、ADR投与後にみられる腫瘍周囲の炎症細胞が減少していた。次に、Bzmの効果を解明する第一段階として、AXT細胞に対するin vitroでの効果をマイクロアレイで解析した。本年度の結果を発展させ、肺転移微小環境と化学療法感受性との関連について、①制御のメカニズムを明らかにすること、②速やかな臨床応用を視野に、既存薬の効果を検討することを主軸に、今後も研究を続行する予定である。