Developmental brain pathophysiology at an early prenatal period in autism spectrum disorder ? gene, molecule and neuroimaging studies

自闭症谱系障碍产前早期的发育性脑病理生理学？

• 批准号: 18209037
• 负责人: KATO Nobumasa
• 金额: $ 29.12万
• 依托单位: Showa University (2007-2008)The University of Tokyo (2006)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18209037/
• 关键词: 児童精神医学; 環境変動; 遺伝子; 脳; 神経; 発生; 分化; 脳・神経; 発生・分化

自閉症を高率に合併することが知られている結節性硬化症の責任遺伝子TSC2に変異をもつEkerラットのスパインを超微形態学的に検討し、多数の融合した異常ミトコンドリアとシナプス未形成のフィロポディアを確認した。また、発達期に発現するarcadlinという蛋白質のスパイン制御機構を明らかにした。結節性硬化症では、TSC2-Rheb-mTORの異常が何らかのメカニズムを介してミトコンドリアの増殖あるいは融合を促進し、そのためにスパイン成熟の遅れをきたすものと考えられた。この点では、臨床遺伝学的研究により、神経接着因子(NRCAM)の遺伝子多型が自閉症と有意に関連することを見出しており、興味深い。オスのメス化作用が知られている環境ホルモンのラット新生仔期における低用量暴露が、成長後のオスのみに学習障害と多動をきたし、かつEstrogenα受容体(ERα)アンタゴニスト投与によって、環境ホルモンの脳への影響を未然に防ぐことができた。環境ホルモンの作用はラット胎仔海馬組織の初代培養系でも観察することができ、スパインの成熟遅延が見られた。このメカニズムにもERαの関与が証明された。遺伝子解析では、7番および15番染色体長腕領域(7g,15g)上の候補遺伝子を中心に自閉症との関連を検討し、NRCAM以外にもTSC遺伝子やmaternal expression domain(MED)の一部との有意な関連を見出した。その他の部位ではオキシトシン受容体(OXTR)遺伝子の複数のSNPで自閉症症状との有意な関連を認めた。神経画像研究では、自閉症の三主徴である、社会的相互性、コミュニケーション、固執・常同に対応する脳基盤をマルチモダリティ神経画像によって同定した。具体的には、自閉症患者の言語流暢性課題施行時の前頭葉賦活の低値とコミュニケーション障害の相関、固執の基盤となる空間的注意機能異常、社会性脳回路(下前頭回・上側頭溝など)の顕著な性差を見出した。これらの神経画像指標は、今後自閉症の三主徴に対応する遺伝子・分子基盤を効率的に見出す有力な中間表現型となる可能性がある。とくに、下前頭回は自閉症の認知異常との関連が推定されているミラーニューロンを担う部位であり、興味深い結果と考えている。現在男女差と関連する自閉症の分子機構として、性差のあるホルモンの代表であるオキシトシンに着目して研究を開始している。

Autism has a high rate and is combined with tuberous sclerosis syndrome. Ultra-micromorphological に検し、Multiple fused した abnormal ミトコンドリアとシナプス unformed のフィロポディアをconfirmation した.また, 発达期に発appears するarcadlin というprotein のスパインcontrol mechanism を明らかにした. Tuberous sclerosis disease, abnormality of TSC2-Rheb-mTOR, and abnormality of TSC2-Rheb-mTORそのためにスパイン成の遅れをきたすものと考えられた.この点では、Research on clinical genetics により、The NRCAM polytype and autism とinteresting relationship することを见出しており、deep interest い.オスのメス Chemical effect が知られているEnvironment ホルモンのラットNewborn periodにおけるLow dose exposure が、Growing up のオスのみにLearning disability とhyperactivity をきたし, かつEstrogenα receptor (ERα) アンタゴニストinvestment and によって, environmental ホルモンの脳へのeffect を不了に Prevention ぐことができた. The effects of environmental pollution on fetal hippocampal tissue, the primary culture system, the primary culture system, the することができ, and the スパインのmature extension が见られた.このメカニズムにもERαの关与がproveされた. Analysis of the legacy of the legacy 伝子では、7-band および15-band chromosome long wrist domain (7g, 15g) on the candidate supplement 伝子をcenter にautism とのrelated を検 Discussion し、NRCAM other than TSC legacy 伝子やmaternal expression domain (MED) is a part of a domain that has an intentional connection and a connection with it.そのhis part ではオキシトシンReceiver (OXTR) 缝子のplural のSNP でautism symptoms とのmeaningful なassociated をcognitionめた. Kamikaze image research, Autism's three main themes, Social interrelationships, Kanto's research , Stubborn, often with the same に対応する脳based base plate をマルチモダリティ神経图によって同定した. Specifically, during the implementation of the speech fluency project for autistic patients, the frontal lobe reactivation and low-value correlation and fixation of the impairment were Abnormal attentional function of the base of the base of the brain, and abnormality of the social brain circuit (lower anterior gyrus, upper lateral head groove).これらの神経profile indexは、The three main subjects of autism in the future are the するするする・Molecular basisをThe efficiency of the に见すPowerfulなIntermediate phenotypeとなるpossibilityがある.とくに、The cognitive abnormality of autism and the relationship between autism and cognitive impairment are presumed to be されているミラーニューロンを聆parts であり、interest is deep and the result is とtest えている. Nowadays, research on the relationship between male and female differences, the molecular mechanism of autism, and the representative of sexual differences, the research on the relationship between men and women, has begun.

项目成果

No association between the ryanodine receptor 3 gene and autism in a Japanese population

日本人群中兰尼碱受体 3 基因与自闭症之间没有关联

• 发表时间: 2008
• 期刊: Psychiatr Clin Neurosci 62
• 作者: Tochigi M;Kato C;Ohashi J;Koishi S;Kawakubo Y;Yamamoto K;Matsumoto H;Hashimoto O;Kim S-Y;Watanabe K;Kano Y;Nanba E;Kato N;Sasaki T
• 通讯作者: Sasaki T

Effects of COX-2 inhibitors on brain diseases

COX-2抑制剂对脑部疾病的影响

• 发表时间: 2008
• 期刊: Brain Research Journal 1(2/3)
• 作者: Takemiya T;Yamagata K.
• 通讯作者: Yamagata K.

結節性硬化症にみられるスパイン形態異常の分子メカニズム

结节性硬化症脊柱形态异常的分子机制

• 发表时间: 2008
• 作者: 杉浦 弘子;他
• 通讯作者: 他

Association study of the 15q11‐q13 maternal expression domain in Japanese autistic patients

• DOI: 10.1002/ajmg.b.30690
• 发表时间: 2008-10
• 期刊: American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics
• 作者: Chieko Kato;Mamoru Tochigi;J. Ohashi;Shinko Koishi;Y. Kawakubo;Kenji Yamamoto;H. Matsumoto;O. Hashimoto;Soo-Yung Kim;Kei-ichiro Watanabe;Y. Kano;E. Nanba;N. Kato;Tsukasa Sasaki

Activity-Induced Protocadherin Arcadlin Regulates Dendritic Spine Number by Triggering N-Cadherin Endocytosis via TAO2beta and p38 MAP Kinases

活动诱导的原钙粘蛋白 Arcadlin 通过 TAO2beta 和 p38 MAP 激酶触发 N-钙粘蛋白内吞作用来调节树突棘数量

• 发表时间: 2007
• 期刊: 56
• 作者: Yasuda S;Tanaka H;Sugiura H;Okamura K;Sakaguchi T;Tran U;Takemiya T;(他5名;7番目)
• 通讯作者: 7番目)