Mechanism of acquired drug resistance to VEGFR2 tyrosine kinase inhibitor in vascular endothelial cells

血管内皮细胞对VEGFR2酪氨酸激酶抑制剂获得性耐药机制

• 批准号: 19209018
• 负责人: NISHIO Kazuto
• 金额: $ 30.78万
• 依托单位: Kinki University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19209018/
• 关键词: ファーマコゲノミックス; 血管新生; 血管新生阻害薬; 薬剤耐性; マイクロアレイ; バイオマーカー; 循環血液中血管内皮前駆細胞; CD133; CD117; c-kit; VEGFR-2; 薬剤耐性研究

(1) HUVEC clones resistant to VEGFR2-TKI Ki8751 exhibited the downregulation of VEGFR2, a decreased signal response to VEGF stimulation, and the loss of vascular endothelial markers. These results strongly suggest that an escape from VEGFR2 signaling-dependency is one of the mechanisms of resistance to VEGFR2-TKI in vascular endothelial cells.(2) We identified VEGFR2+pTyr+ peripheral blood Leukocytes as a feasible and non-invasive pharmacodynamic biomarker in vivo. Our findings suggest the clinical utility of VEGFR2+pTyr+ PBLs as a VEGF signal-specific biomarker of VEGFR2 tyrosine kinase inhibitors for use in early clinical trials.(3) Phase I clinical and biomarker study demonstrated that BIBF 1120-treatment significantly increased percentage of CD133+CD117-cells (p<0.001) on Day 29 compared with pre-treatment, and conversely decreased that of CD133-CD117+ cells (p<0.01). Our biomarker data provide a novel insight into CD133 and CD117 positive cells as a potential pharmacodynamic biomarker for an anti-angiogenic inhibitor.

(1)对VEGFR 2-TKI Ki 8751耐药的HUVEC克隆表现出VEGFR 2的下调、对VEGF刺激的信号应答降低以及血管内皮标志物的丢失。这些结果强烈表明，逃避VEGFR 2信号依赖性是血管内皮细胞对VEGFR 2-TKI耐药的机制之一。(2)我们将VEGFR 2 +pTyr+外周血白细胞鉴定为体内可行的非侵入性药效学生物标志物。我们的研究结果表明VEGFR 2 +pTyr+ PBL作为VEGFR 2酪氨酸激酶抑制剂的VEGF信号特异性生物标志物用于早期临床试验的临床效用。(3)I期临床和生物标志物研究表明，与治疗前相比，BIBF 1120治疗在第29天显著增加了CD 133 + CD 117-细胞的百分比（p<0.001），相反，降低了CD 133-CD 117+细胞的百分比（p<0.01）。我们的生物标志物数据为CD 133和CD 117阳性细胞作为抗血管生成抑制剂的潜在药效学生物标志物提供了新的见解。

项目成果

N結合糖鎖を利用した膵臓癌の診断方法

使用N联糖链的胰腺癌诊断方法

• 发表时间: 2008

HER2陽性の転移性乳がん患者におけるトラスツズマプの治療効果とFUT8酵素活性・SNPsの相関について

trastuzmap 与 FUT8 酶活性/SNP 在 HER2 阳性转移性乳腺癌患者中的治疗效果的相关性

• 发表时间: 2009
• 作者: Mitani A;Nagase T;Fukuchi K;Aburatani H;Makita R;Kutihara H.;Takeda N;Natuhara Y.;小野麻紀子
• 通讯作者: 小野麻紀子

角膜上皮細胞に対するTGF-beta シグナル経路を介した上皮間葉移行の検討

角膜上皮细胞中TGF-β信号通路上皮-间质转化的研究

• 发表时间: 2009
• 作者: Nemoto Y;Kanai T;Kameyama K;Shinohara T;Sakamoto N;Totsuka T;Okamoto R;Tsuchiya K;Nakamura T;Sudo T;Matsumoto S;Watanabe M;Mochizuki M;青松圭一
• 通讯作者: 青松圭一

新規血管新生阻害剤BIBF1120の肝細胞癌に対する有用性

新型血管生成抑制剂BIBF1120抗肝细胞癌的应用

• 发表时间: 2009
• 作者: Takeshita H;et. al.;Osoegawa M;工藤可苗
• 通讯作者: 工藤可苗

Antitumor activity and mode of action of a unique interlocked molecule rotaxane.

独特的连锁分子轮烷的抗肿瘤活性和作用方式。

• 发表时间: 2008
• 作者: 関本美穂;今中雄一.;牟礼佳苗;Bradl M;Fujita Y.
• 通讯作者: Fujita Y.