HMGB1ーRAGEシグナル系を標的とした糖尿病患者における炎症悪化機序の解明

通过靶向HMGB1-RAGE信号系统阐明糖尿病患者炎症恶化的机制

• 批准号: 21890150
• 负责人: 大森 一弘
• 金额: $ 2.25万
• 依托单位: Okayama University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21890150/
• 关键词: 歯周病; 糖尿病; 炎症; 口腔感染管理

本研究の最終目標は,糖尿病患者に頻発する歯周病悪化メカニズムを解明して,糖尿病-歯周病の相互作用の病態理論を構築することである。本研究においては,歯周組織の構築細胞の一つである歯肉線維芽細胞の動態に着目し,近年,炎症性サイトカインとしての作用が注目されているHigh mobility group box-1 (HMGB1)を標的分子として,そのレセプターの1つであるReceptor for Advanced Glycation Endoproducts (RAGE)との相互作用を明らかにした後,それら一連の細胞反応が及ぼす"高血糖"の影響を検討している。本年度は,歯肉線維芽細胞における1) 炎症性サイトカインIL-6および歯周病原生細菌由来のLPSがHMGB1の産生性に及ぼす影響の検討,2) HMGB1誘導性の細胞内シグナル伝達系に及ぼす影響の検討を行った。まず,歯肉線維芽細胞に対して炎症性サイトカインIL-6 (1-50ng/ml)や歯周病原生細菌Porphyromonas gingivalisおよびEscherichia coli由来のLPS(1-1000ng/ml)を時間(0-48時間)および生理的濃度依存的に作用させたが,HMGB1の産生は誘導されなかった。この結果は,申請者が当初予測していた歯肉線維芽細胞自身によるHAfCB1のオートクライン作用がないことを示唆するものと考える。次に,HMGB1のパラクライン作用の検討を行うため,リコンビナンHMGB1を用いて歯肉線維芽細胞を刺激したところ,細胞内シグナル伝達系の一つであるMAPK系タンパク質(ERK1/2)のリン酸化が濃度および時間依存的に有意に誘導されることがわかった。以上の結果から,炎症性細胞等によって産生されたHMGB1が歯肉線維芽細胞に対してパラクライン的に作用し,細胞活性,細胞死,そして炎症性サイトカイン産生性等に影響を及ぼす可能性が示唆された。糖尿病患者における炎症悪化のメカニズムにHMGB1が関与している可能性は非常に高く,引き続き本研究を継続していく必要があると考える。

The ultimate goal of this study is to elucidate the pathogenesis of diabetes and to develop a pathological theory of diabetes-diabetes interactions. In recent years, the role of inflammatory receptors in the development of High mobility group box-1 (HMGB1) target molecules has been highlighted, and the interaction of receptors for Advanced Glycation Endoproducts (RAGE) has been highlighted. The effects of continuous cellular responses and "hyperglycemia" are discussed. This year, we investigated 1) the role of inflammatory cytokines IL-6 and peridental pathogenic bacteria in LPS production and expression of HMGB1, 2) the role of HMGB1-inducible intracellular cytokines expression and expression. In addition, the production of HMGB1 was induced by LPS(1-1000 ng/ml) derived from Peridental Pathogenic Bacteria Porphyromonas gingivalis and Escherichia coli in a time (0-48 hours) and physiological concentration dependent manner. The results showed that the applicant had originally predicted that HAfCB1 would act as a catalyst for the development of the cells themselves. In addition, HMGB1 was stimulated by HMGB1 in vitro, and the intracellular MAPK system was induced by ERK1/2 in a concentration-dependent manner. The above results show that HMGB1 plays an important role in the production of inflammatory cells, cell activity, cell death, and the production of inflammatory cells. The possibility of HMGB1 infection in diabetic patients is very high.

项目成果

歯周病治療を通じて, II型糖尿病患者の行動変容を促した一症例

通过牙周病治疗促进II型糖尿病患者行为改变一例

• 发表时间: 2009
• 作者: 大森一弘;ら
• 通讯作者: ら

糖尿病教室における歯科の役割-歯周病が全身疾患(糖尿病)に及ぼす影響について-

牙科在糖尿病课堂中的作用 - 关于牙周病对全身疾病（糖尿病）的影响 -

• 发表时间: 2009
• 作者: Kiba W;Imazato S;Takahashi Y;Yoshioka S;Ebisu S;Nakano T.;近藤英生;大森一弘
• 通讯作者: 大森一弘