脳・全身連関とグリア細胞の脂質代謝系に着目した肥満時のアルツハイマー病の病態解明

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肥満時には認知症発症リスクが高く、また、肥満のヒトでは脳の白質容量が減少していることが報告されている。白質はミエリンが多くを占め、その組成の大半は脂質である。したがって、認知症の発症やその病態悪化には脳の脂質代謝系の変動が関与しているのではないかと仮説を立てた。本研究では認知症の代表的な疾患であるアルツハイマー病（AD）のモデルマウス（AppNL-G-F）を用いて、本仮説を検証する。昨年度の解析では、AD発症期である８ヶ月齢のADマウスに通常食を摂取させた際に、大脳皮質において脂肪酸代謝や脂質取り込み、リン脂質代謝に関与する遺伝子の発現が変動し、また、肝臓や白色脂肪組織でも脂質代謝系の遺伝子発現が変動していることを見出した。今年度は高脂肪食（HFD）を摂取させて慢性的に過栄養状態としたADマウスを用いて評価した。HFD摂取により、大脳皮質ではリン脂質代謝や脂肪滴形成に関与する遺伝子の発現が変動していた一方で、これらの遺伝子発現は野生型(WT)マウスとADマウスで差がなかった。現在、ミエリンを産生するオリゴデンドロサイトを脳より単離し、遺伝子発現解析を実施している。肝臓では、HFD摂取による総コレステロール量の上昇が、ADマウスでより顕著だった。また、白色脂肪組織重量はWTマウスとADマウスで異なり、HFD摂取によるトリグリセリド分解系遺伝子の発現変動がADマウスでより顕著だった。これらより、ADマウスの末梢代謝組織では脂質代謝系が変動している可能性が考えられた。今後、脳はオリゴデンドロサイトでの脂質代謝系について、末梢組織は肝臓や白色脂肪組織の脂質代謝系と炎症系について、さらに解析を進めて、末梢組織での変化がAD脳へ影響する機構について手がかりを得る予定である。