FGFR3遺伝子改変モデル膀胱癌における腫瘍微小環境の解明と新規治療への応用

FGFR3基因修饰膀胱癌模型肿瘤微环境的阐明及其在新疗法中的应用

• 批准号: 21K20814
• 负责人: 岡東 篤
• 金额: $ 2万
• 依托单位: Teikyo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-08-30 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K20814/
• 关键词: 膀胱癌; FGFR3変異; 免疫チェックポイント阻害薬; FGFR阻害薬; FGFR3

転移性膀胱癌に対する新規治療薬としてPD-1/PD-L1抗体を標的とした免疫チェックポイント阻害剤が登場し、新たな時代を迎えたと言える。長らく続いたプラチナ製剤をベースとした化学療法の次治療として効果が期待されるものの、膀胱癌に対して治療効果を示すのは20%程度であり、特にFGFR3変異を有する膀胱癌においては反応性が乏しい。FGFR3変異陽性膀胱癌は腫瘍浸潤性免疫細胞が少ないため、免疫療法が有効でないと推測されているが、腫瘍浸潤免疫細胞が少ない理由については未解明のままである。本研究ではFGFR3変異膀胱癌を作成しFGFR阻害薬が免疫環境を変化させ、免疫チェックポイント阻害薬の感受性を高めることができるかを検証する。申請者はFGFR3変異を有するマウスに発生した膀胱癌から細胞株を樹立した。発生した膀胱癌はやや乏しい免疫浸潤を呈していることがRNA sequencingで確認された。また膀胱癌の分化マーカーの解析やorganoidを用いた解析によりFGFR3はluminal subtypeへの分化へ関与していることが示唆された。膀胱癌のluminal subtypeは免疫チェックポイント阻害薬への反応性が乏しいという事実を踏まえると、この結果はFGFR3変異陽性膀胱癌が免疫チェックポイント阻害薬の効果が乏しい根拠となり得ると考えられた。樹立した細胞株を用いてFGFR阻害薬の効果を検証した。FGFR3変異を有する膀胱癌は腫瘍浸潤リンパ球が減少していたが、FGFR阻害薬を投与することでT細胞に発現するPD-1，CTLA-4，TIM-3などの疲弊マーカーの増加を抑えることが確認された。この結果はFGFR阻害薬がFGFR3変異陽性膀胱癌の免疫環境を変化させ、免疫チェックポイント阻害剤の効果を期待できる根拠となりうると思われた。

New treatment for metastatic bladder cancer: PD-1/PD-L1 antibody targets The results of chemotherapy are expected to be 20% higher for bladder cancer, especially for FGFR3. FGFR3 positive bladder cancer tumor infiltrating immune cells are rare, immunotherapy is effective, tumor infiltrating immune cells are rare, reasons are not clear In this study, we established evidence for the development of FGFR inhibitors, changes in the immune environment, and increased susceptibility to FGFR inhibitors in FGFR3 variant bladder cancer. The applicant has a different FGFR and a different bladder cancer cell line. The development of bladder cancer was confirmed by RNA sequencing. Analysis of bladder cancer differentiation and organoid use Bladder Cancer Luminal subtype Immune response to resistance. The results of FGFR inhibition were demonstrated in the established cell lines. The expression of FGFR-3 in bladder cancer is reduced, and the expression of FGFR-3 in T cells is inhibited. The results showed that the immune environment of FGFR3-positive bladder cancer was changed, and the immune system was expected to be effective.