FGFR3遺伝子改変モデル膀胱癌における腫瘍微小環境の解明と新規治療への応用

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転移性膀胱癌に対する新規治療薬としてPD-1/PD-L1抗体を標的とした免疫チェックポイント阻害剤が登場し、新たな時代を迎えたと言える。長らく続いたプラチナ製剤をベースとした化学療法の次治療として効果が期待されるものの、膀胱癌に対して治療効果を示すのは20%程度であり、特にFGFR3変異を有する膀胱癌においては反応性が乏しい。FGFR3変異陽性膀胱癌は腫瘍浸潤性免疫細胞が少ないため、免疫療法が有効でないと推測されているが、腫瘍浸潤免疫細胞が少ない理由については未解明のままである。本研究ではFGFR3変異膀胱癌を作成しFGFR阻害薬が免疫環境を変化させ、免疫チェックポイント阻害薬の感受性を高めることができるかを検証する。申請者はFGFR3変異を有するマウスに発生した膀胱癌から細胞株を樹立した。発生した膀胱癌はやや乏しい免疫浸潤を呈していることがRNA sequencingで確認された。また膀胱癌の分化マーカーの解析やorganoidを用いた解析によりFGFR3はluminal subtypeへの分化へ関与していることが示唆された。膀胱癌のluminal subtypeは免疫チェックポイント阻害薬への反応性が乏しいという事実を踏まえると、この結果はFGFR3変異陽性膀胱癌が免疫チェックポイント阻害薬の効果が乏しい根拠となり得ると考えられた。樹立した細胞株を用いてFGFR阻害薬の効果を検証した。FGFR3変異を有する膀胱癌は腫瘍浸潤リンパ球が減少していたが、FGFR阻害薬を投与することでT細胞に発現するPD-1，CTLA-4，TIM-3などの疲弊マーカーの増加を抑えることが確認された。この結果はFGFR阻害薬がFGFR3変異陽性膀胱癌の免疫環境を変化させ、免疫チェックポイント阻害剤の効果を期待できる根拠となりうると思われた。