ミトコンドリア代謝を介した骨髄増殖性疾患幹細胞の表現系多様性の解析

通过线粒体代谢分析骨髓增生性疾病干细胞的表型多样性

• 批准号: 21K20851
• 负责人: 中道 尚人
• 金额: $ 1.91万
• 依托单位: Tokyo Women's Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-08-30 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K20851/
• 关键词: 骨髄増殖性疾患; 造血幹細胞; トロンボポエチン; フェロトーシス; 造血器悪性腫瘍; 腫瘍幹細胞

本研究は、骨髄増殖性疾患(Myeloproliferative neoplasms; MPN)の病態の大元となる病的造血幹細胞（Hematopoietic stem cell；HSC）を解析し、特に細胞内小器官ミトコンドリアによる細胞制御機構に焦点を当て、細胞のメタボリズムに重要な役割を果たすミトコンドリア動態が、如何に MPN stem cell の運命を制御するかを検証することを目的とした。当初、患者献体を入手し、その細胞の解析と免 疫 不 全 マ ウ ス へ の移植xenograft を解析する予定であったが、患者献体の入手が困難となったため、まずは、生理的状態の造血幹細胞の解析をはじめた。MPNの病因と病態の進行には慢性炎症が深く関与していることが示唆されている。そこで、正常マウス由来HSCにおけるミトコンドリア状態の解析をすすめた。MPNのドライバー変異 の一つにJAK2V617F変異があるが、類似したJAK2過剰活性状態をトロンボポエチン受容体作動薬をマウスに投与することで誘導した。JAK2過剰活性状態のHSCまた、様々な血球系統の造血前駆細胞において、ミトコンドリア内の鉄の蓄積が有意に高いことが認められた。ミトコンドリア鉄の高いHSCをマウスに移植したところ、有意に赤血球系統への分化系統バイアスを示した。これらのことは ミトコンドリア鉄がMPNの病態に関与している可能性があることを示唆していた。一方、HSCにおける鉄過剰は細胞障害性を示し、鉄関連性の細胞死であるフェロトーシスを起こすが、その大元となる鉄由来の活性酸素種を還元するGlutathione peroxidase 4（Gpx4）が知られている。そこでGpx4欠損マウスを導入した。今後、鉄関連性の細胞死とHSCの機能障害、MPNの発生状況が如何に変動するのか、解析予定である。

This study examines the Hematopoietic stem cells of and Myeloproliferative neoplasms (MPN) <s:1> pathological となる disease of bone marrow HSC) を parsing し, に intracellular small organ ミ ト コ ン ド リ ア に よ る cells imperial institutions focus に を when て, cell の メ タ ボ リ ズ ム に important な "を cut fruit た す ミ ト コ ン ド リ ア dynamic が, how に MPN stem cell の luck を suppression す る か を 検 card す る こ と を purpose と し た. At the beginning, patient presented を sandbody し, そ の cells の parsing と free of disease is not complete マ ウ ス へ の transplantation xenograft を parsing す る designated で あ っ た が, patient presented の sandbody が difficult と な っ た た め, ま ず は, physiological state of の hematopoietic stem cells の parsing を は じ め た. MPN の causes と pathological の for に は chronic inflammation が deep く masato and し て い る こ と が in stopping さ れ て い る. Youdaoplaceholder0 で で, normal ウス ウス origin HSCにおける ドリア トコ ドリア ドリア state <s:1> analysis をすすめた. MPN の ド ラ イ バ ー - a different の つ に JAK2V617F - different が あ る が, similar し た JAK2 before turning active を ト ロ ン ボ ポ エ チ ン by let body actuation 薬 を マ ウ ス に cast with す る こ と で induced し た. JAK2 before turning active の HSC ま た, others 々 な blood system 駆 before の hematopoietic cells に お い て, ミ ト コ ン ド リ ア の iron objects within の accumulation が intentionally に high い こ と が recognize め ら れ た. ミ ト コ ン ド リ ア iron objects の high い HSC を マ ウ ス に transplantation し た と こ ろ, intentionally に red blood cell system へ の differentiation system バ イ ア ス を shown し た. こ れ ら の こ と は ミ ト コ ン ド リ ア iron objects が MPN の pathological に masato and し て い る possibility が あ る こ と を in stopping し て い た. Side, HSC に お け る iron objects before turning は cells handicap of sexual を し, iron objects masato の even sex cells die で あ る フ ェ ロ ト ー シ ス を up こ す が, そ の big yuan と な る iron objects origin の acid active element of を also yuan す る Glutathione peroxidase (Gpx4) 4 が know ら れ て い る. Youdaoplaceholder0 で でGpx4 underloss ウスを import た た. In the future, how will the status of iron-related <s:1> cell death とHSC <e:1> dysfunction and MPN occurrence が change に する <s:1> が and analyze the given である?