ミトコンドリア代謝を介した骨髄増殖性疾患幹細胞の表現系多様性の解析

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本研究は、骨髄増殖性疾患(Myeloproliferative neoplasms; MPN)の病態の大元となる病的造血幹細胞（Hematopoietic stem cell；HSC）を解析し、特に細胞内小器官ミトコンドリアによる細胞制御機構に焦点を当て、細胞のメタボリズムに重要な役割を果たすミトコンドリア動態が、如何に MPN stem cell の運命を制御するかを検証することを目的とした。当初、患者献体を入手し、その細胞の解析と免 疫 不 全 マ ウ ス へ の移植xenograft を解析する予定であったが、患者献体の入手が困難となったため、まずは、生理的状態の造血幹細胞の解析をはじめた。MPNの病因と病態の進行には慢性炎症が深く関与していることが示唆されている。そこで、正常マウス由来HSCにおけるミトコンドリア状態の解析をすすめた。MPNのドライバー変異 の一つにJAK2V617F変異があるが、類似したJAK2過剰活性状態をトロンボポエチン受容体作動薬をマウスに投与することで誘導した。JAK2過剰活性状態のHSCまた、様々な血球系統の造血前駆細胞において、ミトコンドリア内の鉄の蓄積が有意に高いことが認められた。ミトコンドリア鉄の高いHSCをマウスに移植したところ、有意に赤血球系統への分化系統バイアスを示した。これらのことは ミトコンドリア鉄がMPNの病態に関与している可能性があることを示唆していた。一方、HSCにおける鉄過剰は細胞障害性を示し、鉄関連性の細胞死であるフェロトーシスを起こすが、その大元となる鉄由来の活性酸素種を還元するGlutathione peroxidase 4（Gpx4）が知られている。そこでGpx4欠損マウスを導入した。今後、鉄関連性の細胞死とHSCの機能障害、MPNの発生状況が如何に変動するのか、解析予定である。