Disease modeling of hereditary motor and sensory neuropathy with proximal dominant involvement (HMSN-P) using iPSC-derived neurons

点击翻译按钮获取中文摘要

遺伝性神経変性疾患の病因遺伝子の解析による病態の解明は、頻度の高い孤発性神経変性疾患の根治療法開発へつながる。近位筋優位遺伝性 運動感覚ニューロパチー(HMSN-P)は、成人発症で、緩徐進行性の運動感覚神経障害を呈する常染色体優性遺伝性疾患である。HMSN-Pの原因遺伝子TRK-fused gene(TFG)がコードするTFGタンパク質は、小胞体-ゴルジ体間の小胞輸送に関与していると報告されており、この機能異常が 神経細胞変性の原因となりうる。申請者は、同一家系内のHMSN-P患者および家系内健常者由来のiPS細胞から分化誘導した運動ニューロンを用いて、変異型TFGが細胞の形態・機能・生存におよぼす影響を解析した。現時点での主な実績は以下の通りである。1.HMSN-P患者3名および家系内健常者3名のリンパ球より、iPS細胞を樹立し、運動ニューロンへ分化誘導し、最大2ヶ月間の長期培養を行った。2.分化誘導した運動ニューロンにおいて、細胞内小器官の一部に形態の異常があることを見出した。3.蛍光指示薬を用いた生細胞イメージングや、免疫染色を用いて、異常がみられた細胞内小器官の恒常性維持に関わるタンパク質の発現解析を行っている。4.TFGが関与する小胞体から小胞体-ゴルジ体中間区画(ERGIC)への小胞輸送を評価するため、輸送される積み荷タンパク質蛍光プローブを作製し、生細胞イメージングを行う手法を確立した。今後は、輸送小胞や小胞体の蛍光プローブも用いて、詳細に評価していく。