炎症性腸疾患の難治化における抗癌剤感受遺伝子Schlafen11の臨床的意義

令和４年度に主に実施した研究の成果は以下の通りである。（1）SLFN11高発現例に有効な免疫統御療法の検索；UC症例の生検サンプルにおけるSLFN11と各種サイトカインのmRNA発現をPCRを用いて比較検討した。SLFN11とIL22RA1の発現に有意な負の相関を認め（r=-0.43,p=0.0002,n=69）、TGFB1との間には弱い正の相関を認めた（r=0.23,p=0.05,n=71）。米国国立衛生研究所のcell miner CDBを基にしたcolonic adenocarcinoma cell lineでの検討においても、IL22RA1と負の相関、TGFB1と正の相関を認め、我々のデータを支持する結果であった。一方、TNFαの発現とは、有意な正の相関は認めらなかった。以前より、IFN-JAK pathwayによりSLFN11の発現は修飾されることが報告されており、in vitroモデルとして種々のがん細胞株ではTofacitinibを含むJAK阻害薬によりSLFN11の発現が低下することが示された。（2）Tofacitinibによるヒト腸管上皮細胞におけるSLFN1発現の変化；難治性UCでTofacitinibにて加療した症例（n=10）を抽出して、SLFN11発現の推移を後方視的に検討した。臨床的または内視鏡的に改善が得られた有効例7例と無効例3例が含まれていた。IHCでは特に腸管上皮細胞においてSLFN11発現が亢進しており、Tofacitinib奏功後は可逆的にSLFN11が低下することを観察した。major intensity scoreの検討では、tofacitinib有効群でSLFN11陽性例が多く、さらにH-scoreを用いた解析でもtofacitinib有効群でSLFN11のスコアが高いことが明らかとなった。

令和４年度に主に実施した研究の成果は以下の通りである。（1）SLFN11高発現例に有効な免疫統御療法の検索；UC症例の生検サンプルにおけるSLFN11と各種サイトカインのmRNA発現をPCRを用いて比較検討した。SLFN11とIL22RA1の発現に有意な負の相関を認め（r=-0.43,p=0.0002,n=69）、TGFB1との間には弱い正の相関を認めた（r=0.23,p=0.05,n=71）。米国国立衛生研究所のcell miner CDBを基にしたcolonic adenocarcinoma cell lineでの検討においても、IL22RA1と負の相関、TGFB1と正の相関を認め、我々のデータを支持する結果であった。一方、TNFαの発現とは、有意な正の相関は認めらなかった。以前より、IFN-JAK pathwayによりSLFN11の発現は修飾されることが報告されており、in vitroモデルとして種々のがん細胞株ではTofacitinibを含むJAK阻害薬によりSLFN11の発現が低下することが示された。（2）Tofacitinibによるヒト腸管上皮細胞におけるSLFN1発現の変化；難治性UCでTofacitinibにて加療した症例（n=10）を抽出して、SLFN11発現の推移を後方視的に検討した。臨床的または内視鏡的に改善が得られた有効例7例と無効例3例が含まれていた。IHCでは特に腸管上皮細胞においてSLFN11発現が亢進しており、Tofacitinib奏功後は可逆的にSLFN11が低下することを観察した。major intensity scoreの検討では、tofacitinib有効群でSLFN11陽性例が多く、さらにH-scoreを用いた解析でもtofacitinib有効群でSLFN11のスコアが高いことが明らかとなった。