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NAFLD患者における肝発癌抑制を目的とした単球治療の開発

开发单核细胞疗法抑制 NAFLD 患者肝癌发生

基本信息

批准号：
21K20921
负责人：
安岡秀高
金额：
$ 1.91万
依托单位：
Osaka Medical and Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-08-30 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K20921/
关键词：
NAFLD 単球肝細胞癌肝発癌

项目摘要

近年、非アルコール性脂肪性肝障害（NAFLD）が原因となる肝細胞癌患者が増加しており再発率が非常に高いことから、肝細胞癌発生を抑制する治療法の開発が切望されている。最近 Programmed cell death protein 1 （PDー1）/PDー1 ligands （PDーL）経路を阻害し、宿主の細胞傷害性T細胞（CTL）の抗腫瘍免疫を回復させる治療が肝細胞癌にも適応となったが、申請者は癌を認めないNAFLD患者の末梢血由来単球がCTLの抗腫瘍免疫を抑制するPDーLを発現している事を発見した。つまり、これらの単球はNAFLD患者における肝細胞癌発生に対する抗腫瘍免疫を抑制している可能性があると考えられる。PD-Lを発現する単球を持つ患者は、NAFLDが進展しNASHから肝硬変に至るも肝障害のない、いわゆる「Burn-out NASH」といわれる状態のstage 4の患者がほとんどである事が判明した。健常人であっても、様々な理由によるDNA損傷が原因となり一定の確率で癌細胞が発生するが、健常人であればそれらの異常な細胞はCTLの持つ抗腫瘍免疫により除去される。しかし、PD-Lを発現した単球を持つこれらのstage 4の患者では、その単球がCTLの抗腫瘍免疫を抑制してしまい、結果的にそれらの患者におけるNASHが原因となる肝細胞癌発生を助長してしまう。現に、PD-L1+PD-L2+単球を同じ患者由来のCTLと共培養した後に、CTLのみ回収しその細胞の肝癌細胞株に対する腫瘍傷害性を測定したところ、明らかに腫瘍傷害性は抑制された。現在は、PDーLを発現している単球の肝細胞癌発生に対する関与を調べ、更にこの単球を対象とした抗PDー1抗体による治療を行う事により、NAFLD患者における肝細胞癌発生の抑制を目的とする事ができるのではないかと考えている。

In recent years, non-fatty liver disease (NAFLD) has increased in the number of patients with hepatocellular carcinoma, and the recurrence rate has become very high. The development of treatment methods to inhibit the development of hepatocellular carcinoma is expected. Recently, Programmed cell death protein 1 (PD-1)/PD-1 ligands (PD-L) pathway inhibition, host cytotoxic T cells (CTL) anti-tumor immune recovery, treatment of hepatocellular carcinoma, recognition of cancer, NAFLD patients with peripheral blood cells, CTL anti-tumor immune suppression, PD-L development have been reported. The possibility of suppression of anti-tumor immunity in patients with NAFLD PD-L is present in stage 4 patients, NAFLD progresses from NASH to liver cirrhosis, Burn-out NASH and liver dysfunction. The reason for DNA damage in healthy people is that cancer cells develop at a certain rate, and abnormal cells in healthy people are eliminated by CTL and anti-tumor immunity. In patients with stage 4, the presence of PD-L inhibits CTL immune responses to tumors, and as a result NASH contributes to the development of hepatocellular carcinoma. Now, PD-L1+PD-L2+ cells are co-cultured with CTLs, and the cytotoxicity of CTLs in liver cancer cell lines is determined. Now, the relationship between the discovery of PD-L and the development of hepatocellular carcinoma in cells is being investigated, and the treatment of anti-PD-1 antibodies for this cell is being investigated. It is possible to suppress the development of hepatocellular carcinoma in patients with NAFLD.