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中枢と腎臓における真核生物伸長因子2キナーゼの役割解明と高血圧症治療薬の探索

阐明真核延伸因子2激酶在中枢神经系统和肾脏中的作用并寻找抗高血压药物

基本信息

批准号：
22K20617
负责人：
兒玉朋子
金额：
$ 1.83万
依托单位：
Kitasato University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-08-31 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K20617/
关键词：
eEF2K 高血圧利尿作用一酸化窒素腎臓腎機能中枢神経

项目摘要

Eukaryotic elongation factor 2 (eEF2) kinase (eEF2K)は特異的基質であるeEF2をリン酸化することで、mRNAのリボソームのA部位からP部位への移行を阻害し、タンパク質翻訳を抑制的に制御するタンパク質キナーゼである。私はこれまで選択的eEF2K阻害薬A484954が本態性高血圧症モデルラット(spontaneously hypertensive rat: SHR)において血管拡張作用を介して単独で降圧作用を誘導することを明らかにした。また、これまでに、A484954がSHRにおいて利尿作用を誘導することを明らかにし、学術論文で公表している。今年度の本研究では、eEF2Kを標的として腎機能に焦点を当て、高血圧症の病態制御における急性作用を明らかにすることを目的に、A484954による利尿作用の詳細機序を検討した。SHRにおいて、A484954による尿量増加作用はnitric oxide (NO)合成酵素阻害薬L-NAME共処置により抑制された。また、A484954による尿中Na+排泄増加作用もL-NAME処置により抑制された。加えて、SHR腎臓組織においてA484954はNa+再吸収を阻害することで利尿作用を誘導するアンジオテンシンIIタイプ2受容体mRNA発現を増加させ、これをL-NAME共処置は解除した。一方、Na+再吸収を促進することで抗利尿作用を誘導するアンジオテンシンIIタイプ1受容体mRNA発現はA484954により抑制されたが、この抑制作用にL-NAME処置は影響を及ぼさなかった。よって、A484954はSHRにおいてアンジオテンシンIIタイプ2受容体及びNO経路を介して尿中Na+排泄を増加させることで尿量を増加させることが明らかになった。以上の結果を纏め、第32回日本循環薬理学会で発表した。

Eukaryotic elongation factor 2 (eEF2) kinase (eEF2K) inhibits the migration of eEF2 from site A to site P of mRNA expression to specific substrates. The selected eEF2K inhibitor A484954 mediates the vasodilation of spontaneously hypertensive rats (SHR) and induces the independent pressure reduction. A484954 is an effective diuretic for SHR. This year's study examines the detailed mechanism of diuretic action in the context of eEF2K, renal function, and pathological control of hypertension. SHR, A484954 increase urine volume and inhibit nitric oxide (NO) synthase inhibitor L-NAME co-location. A484954 increases the excretion of Na+ in urine and inhibits the excretion of Na +. In addition, SHR kidney tissue A484954 can inhibit Na+ reuptake, induce diuresis, increase receptor mRNA expression, and relieve L-NAME co-processing. A side, Na+ reuptake promotion, antidiuretic induction, inhibition of receptor mRNA expression, and L-NAME treatment A484954-SHR-2 receptor and NO pathway increase urine Na+ excretion and urine volume The results of the above are presented in the 32nd Japanese Society of Cycle Biology.