アルツハイマー病モデルマウスにおけるタウ病態発症機序と慢性腎臓病の関連

阿尔茨海默病模型小鼠tau蛋白发病机制与慢性肾脏病的关系

• 批准号: 22K20688
• 负责人: 眞鍋 達也
• 金额: $ 1.83万
• 依托单位: Nagoya City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-08-31 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K20688/
• 关键词: アルツハイマー病; 慢性腎臓病; タウ; 神経炎症; ミクログリア; マウスモデル; タウオパシー

アルツハイマー病（AD）の発症機序の解明は臨床的に有効な治療薬同定に必須であり、社会的に要請の高い課題である。過去の研究では、家族性ADを引き起こす遺伝子変異を発現したマウスモデルが200種類以上作出され、ADの三大病理の一つであるAβ病理の再現は成功し、疾患修飾薬の開発などに貢献した。しかし、三大病理の残りの二つであるタウ病理と神経細胞死の再現はできておらず、ADの発症前（前臨床状態）を反映する動物モデルと一般的に認識されている。すなわち、AD患者が神経内科医を受診する発症期の脳病態を反映する動物モデルは依然として存在せず、この動物モデルの不完全性はAD病態機序の解明やAD発症後にも有効な創薬開発の大きな障壁となっている。本研究計画では、高齢のAD患者がしばしば併発する加齢性疾患に着目し、慢性腎臓病（CKD）をADモデルマウスに併発させた後にタウ病理は発症するか解析を行なっている。2022年度は、AD患者同様のAβ病理を呈し、タウをヒト化した妥当性の高いADモデルマウス（AppNL-G-F; MAPT knock-inマウス）を用い、12-13ヶ月齢時（中年時）にCKDを惹起した。結果として、中程度のCKD病理を反映する腎臓の線維化や尿毒症性毒素の血中での蓄積が確認されたため、CKDの惹起は確かに成功した。脳内のタウ病理やAβ病理への影響も免疫組織学的・生化学的に評価を行ったが、中年ではCKDがAD病理の増悪因子になる可能性は低い結果を得た。他の研究者による非常に最近の研究では、17ヶ月齢の野生型マウスにCKDを惹起すると神経炎症や脳血管障害が観察されるという報告がなされたため、今後はより高齢のADモデルマウスにCKDを惹起し、同様の解析を行う。本研究計画はAD後期病態を反映するモデル開発と脳―腎臓連関という新しい視点を提示する萌芽的研究であり、今後の解析が期待される。

ア ル ツ ハ イ マ ー disease (AD) の 発 disease machine sequence の interpret は clinical に have sharper 薬 な treatment with に set must be で あ り, social に is higher please の い subject で あ る. Past の research で は, familial AD を lead き こ す heritage 伝 sub - different を 発 now し た マ ウ ス モ デ ル が more than 200 kinds to make さ れ, AD の three pathological の A つ で あ る A beta pathological の reappearance は し success, sickness, modified 薬 の open 発 な ど に contribution し た. し か し, three major pathologic の residual り の two つ で あ る タ ウ pathological と 経 cell death god の reappearance は で き て お ら ず, AD の 発 disease before clinical status (former) を reflect す る animal モ デ ル と general に know さ れ て い る. す な わ ち, が god 経 medical cure in patients with AD を diagnosis す る 発 disease period の 脳 pathological を reflect す る animal モ デ ル は still と し て exist せ ず, こ の animal モ デ ル の incompleteness は AD pathological machine sequence の interpret や AD 発 disease after に も have sharper な gen 薬 open 発 の big き な barrier と な っ て い る. This research project で は, high 齢 の が in patients with AD し ば し ば and 発 す る plus 齢 disorder に the crucial し, chronic kidney disease (CKD) を AD モ デ ル マ ウ ス に and 発 さ せ た after に タ ウ pathological は 発 disease す る か parsing line を な っ て い る. 2022 annual は, AD patients with others の A beta pathological を し, タ ウ を ヒ ト change し た justice の high い AD モ デ ル マ ウ ス (AppNL - G - F; MAPT if in マ ウ ス) を い, 12-13 when 齢 ヶ month (middle age) に CKD を provoked し た. Results と し て, degree of the pathological を の CKD reflect す る renal viscera の line dimensions in や uremia toxin の blood で の accumulation が confirm さ れ た た め, CKD の provoked は か indeed に successful し た. Within 脳 の タ ウ pathological や A beta pathological へ の も immune に of histological, biochemical appraisal of 価 を line っ た が, middle-aged で は CKD が AD pathology の raised 悪 factor に な る は unlikely た を い results. He の researchers に よ る very に の recent study で は, 17 ヶ 齢 の wild-type マ ウ ス に CKD を provoked す る と god 経 inflammation や 脳 vascular handicap of が 観 examine さ れ る と い う report が な さ れ た た め, future は よ り high 齢 の AD モ デ ル マ ウ ス に CKD を provoked し, with others in line analytical を の う. This research project late は AD pathological を reflect す る モ デ ル open 発 と 脳 - a routine renal even masato と い う new し い viewpoints を prompt す る germination studies で あ り, future の analytic が expect さ れ る.

项目成果

Reversibility of tau hyperphosphorylation in response to hypothermia

低温下 tau 过度磷酸化的可逆性

• 发表时间: 2022
• 作者: Takagi;T;Manabe;T;Dohi;N;Hijioka;M;Saito;T
• 通讯作者: T

Study of systemic inflammation and its potential effect on glial senescence during ageing

衰老过程中全身炎症及其对胶质细胞衰老的潜在影响的研究

• 发表时间: 2022
• 作者: Manabe;T
• 通讯作者: T

Multifactorial glial responses and their contributions to Alzheimer's disease continuum

• DOI: 10.1111/cen3.12745
• 发表时间: 2023-02
• 期刊: Clinical and Experimental Neuroimmunology
• 作者: Masanori Hijioka;T. Manabe;T. Saito

Systemic inflammation challenging the ageing brains

全身炎症挑战衰老的大脑

• 发表时间: 2023
• 作者: Manabe;T;Saito;T;Heneka;M.T
• 通讯作者: M.T

タウ性状に対する腸内細菌の影響-野生型マウスでの解析-

肠道细菌对 tau 特性的影响 - 野生型小鼠分析 -

• 发表时间: 2022
• 作者: Aoki;S;Takagi;T;Hijioka;M;Manabe;T;Dohi;N;Asamitsu;K;Saito;T
• 通讯作者: T