多様な脳機能の選択的制御を可能にするヒスタミン神経多様性の解明

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本研究は視床下部の結節乳頭核に局在するヒスタミン神経系が、異なる投射先を介して多様な脳機能を区別して調節するかを解明することを目的として、特定のヒスタミン神経回路の選択的操作が記憶・学習あるいは覚醒状態に与える影響について解析する。初年度はまず実験条件の検討等、オプトジェネティクスを用いた行動実験系の確立に取り組んだ。ヒスタミン神経選択的にCreリコンビナーゼを発現するHDC-Creノックインマウスの結節乳頭核にCre依存的にハロロドプシン（eNpHR）を発現するAAVを注入し、ヒスタミン神経にeNpHRを発現させた。光ファイバーを介しeNpHR を発現するニューロンに緑色光を照射し、ヒスタミン神経を選択的に抑制した。学習課題は音と報酬の古典的条件づけを用いた。この課題では頭部固定下で音の提示とスクロース水（報酬）の提示を行う。予備実験では、音提示の1秒後にスクロース水を与える条件づけを行った後、条件づけ音の提示だけで記憶を想起させると、ヒスタミン神経の活動が上昇することを確認している。さらに、初年度中に光遺伝学的手法を用いた記憶想起時のヒスタミン神経活動の機能解析を進め、記憶想起の可不可に寄与する可能性のあるヒスタミン神経活動を見出した。また、逆行性トレーサーを用いた解析により、個々のヒスタミン神経が亜集団を形成しそれぞれ固有の投射先を有することを示唆する結果が得られた。現在、この結果に基づき、特定のヒスタミン神経回路の選択的操作を光遺伝学あるいは薬理遺伝学的に行うことで、各脳機能に寄与するヒスタミン神経回路の同定に取り組んでいる。