敗血症関連脳症におけるヒスタミンH3受容体の役割を解明し、新規治療へと展開する

敗血症は麻酔・集中治療の分野において最も重篤な疾患のひとつであり『感染に対する制御不能な宿主反応による臓器不全』と定義される。敗血症性臓器障害の進展メカニズムを明らかにし、多臓器不全への進行を回避する方法を見出すことが臨床的に求められている。本研究ではこのメカニズムにおけるヒスタミン（H3受容体）の役割を解明し、治療標的としての可能性を検討した。初年度は野生型マウスを敗血症モデルにした際に出現する神経障害性疼痛をターゲットとして、敗血症関連脳症におけるヒスタミンH3受容体の役割を検討した。行動実験および分子薬理学的検討の結果、ヒスタミンH3受容体が関与していることが実験的に示唆された。次年度、HUVEC（ヒト臍帯静脈内皮細胞）およびRAW264m（マウスマクロファージ）を用いて細胞実験を行った。それぞれ培養したのち、LPSを作用させることで疑似的に敗血症時の細胞外環境を作成し、そこへヒスタミンH3受容体作動薬を作用させたときの炎症性反応を解析した。結果として、統計学的に有意な関連性は認められなかったが、一部の炎症性サイトカイン遺伝子発現においてヒスタミンH3受容体シグナルの関与が疑われた。3年目（最終年度）、ヒスタミンH3受容体ノックアウトマウスの作製および繁殖を行った。しかし、本ノックアウトマウス系統は妊娠が成立しづらく、表現型として気性が荒いという理由から、実験に必要な数の確保に難渋した。これにより、本年度に予定していた動物実験は実行不能であった。以上より、統計学的に有意な結果を得ることはできなかったが、敗血症における脳症の発生に関してヒスタミンH3受容体が何らかの役割をもつ可能性が考えられ、今後より多くの検討が期待される。

敗血症は麻酔・集中治療の分野において最も重篤な疾患のひとつであり『感染に対する制御不能な宿主反応による臓器不全』と定義される。敗血症性臓器障害の進展メカニズムを明らかにし、多臓器不全への進行を回避する方法を見出すことが臨床的に求められている。本研究ではこのメカニズムにおけるヒスタミン（H3受容体）の役割を解明し、治療標的としての可能性を検討した。初年度は野生型マウスを敗血症モデルにした際に出現する神経障害性疼痛をターゲットとして、敗血症関連脳症におけるヒスタミンH3受容体の役割を検討した。行動実験および分子薬理学的検討の結果、ヒスタミンH3受容体が関与していることが実験的に示唆された。次年度、HUVEC（ヒト臍帯静脈内皮細胞）およびRAW264m（マウスマクロファージ）を用いて細胞実験を行った。それぞれ培養したのち、LPSを作用させることで疑似的に敗血症時の細胞外環境を作成し、そこへヒスタミンH3受容体作動薬を作用させたときの炎症性反応を解析した。結果として、統計学的に有意な関連性は認められなかったが、一部の炎症性サイトカイン遺伝子発現においてヒスタミンH3受容体シグナルの関与が疑われた。3年目（最終年度）、ヒスタミンH3受容体ノックアウトマウスの作製および繁殖を行った。しかし、本ノックアウトマウス系統は妊娠が成立しづらく、表現型として気性が荒いという理由から、実験に必要な数の確保に難渋した。これにより、本年度に予定していた動物実験は実行不能であった。以上より、統計学的に有意な結果を得ることはできなかったが、敗血症における脳症の発生に関してヒスタミンH3受容体が何らかの役割をもつ可能性が考えられ、今後より多くの検討が期待される。