ペプチド性リガンドを用いた新規BCR-ABL分解誘導剤の開発

使用肽配体开发新型 BCR-ABL 降解诱导剂

• 批准号: 22K20707
• 负责人: 佐藤 和佳
• 金额: $ 1.83万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-08-31 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K20707/
• 关键词: タンパク質分解; SNIPER; PROTAC; 多価型ペプチドライブラリー法; BCR-ABL; がん; 融合タンパク質

近年、標的タンパク質を特異的に分解するTargeted Protein Degradation (TPD)技術が開発され、創薬技術として注目されている。TPDの代表的な化合物であるSNIPER/PROTAC は、標的タンパク質特異的に結合するリガンドと、E3リガーゼのリガンドとを結合させたキメラ化合物であり、標的タンパク質を強制的にユビキチン化し、プロテアソームでの分解を誘導する。細胞内のさまざまなタンパク質を分解する化合物を開発することが可能であるが、新規SNIPER/PROTACの開発には標的タンパク質に結合するリガンドが必要であり、そのリガンド探索は必ずしも容易ではない。そこで本研究では、多価型ペプチドライブラリースクリーニング法を用いて新規リガンドを探索し、SNIPER/PROTACに組み込んで新規キメラ化合物を開発することを計画した。多価型ペプチドリガンドは重合するタンパク質に高い親和性で結合するという特徴を示すので、Proof of concept 研究として、慢性骨髄性白血病の原因因子であり細胞内で三量体を形成するBCR-ABLに結合する多価型ペプチドリガンドを開発し、BCR-ABL を分解するSNIPER/PROTACを開発することをめざした。これまでの研究において、多価型ペプチドライブラリースクリーニング法によりBCR-ABLのPHドメインに特異的に結合する多価型ペプチドを複数種同定している。そこで、これらの多価型ペプチドを利用して、ユビキチンリガーゼ（IAP、VHL、CRBN等）のリガンドとスペーサーを介して結合させたSNIPER/PROTACの分子設計を行った。

In recent years, Targeted Protein Degradation (TPD) technology has been developed and innovated. SNIPER/PROTAC compounds represented by TPD bind specifically to target compounds and induce decomposition of target compounds under stress. It is possible to develop compounds that can be decomposed in cells, and it is necessary to explore new SNIPER/PROTAC development targets. In this study, we explored new methods for the development of novel SNIPER/PROTAC compounds by using multiple-mode screening. Polymorphic DNA binding is characterized by high affinity binding to multiple isoforms, Proof of concept research, development of SNIPER/PROTAC binding to multiple isoforms, and BCR-ABL decomposition as a causal factor for chronic osteoblastic leukemia. In this study, the BCR-ABL and PH-specific combinations of multiple selection options were identified. The molecular design of SNIPER/PROTAC is based on the following:

项目成果

Inducing Protein Degradation to Overcome Resistance to Kinase Inhibitors

诱导蛋白质降解以克服对激酶抑制剂的耐药性

• DOI: 10.1021/acs.biochem.2c00223
• 发表时间: 2023
• 期刊: Biochemistry
• 影响因子: 2.9
• 作者: Sato Waka;Naito Mikihiko
• 通讯作者: Naito Mikihiko