ペプチド性リガンドを用いた新規BCR-ABL分解誘導剤の開発

使用肽配体开发新型 BCR-ABL 降解诱导剂

• 批准号: 22K20707
• 负责人: 佐藤 和佳
• 金额: $ 1.83万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-08-31 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K20707/
• 关键词: タンパク質分解; SNIPER; PROTAC; 多価型ペプチドライブラリー法; BCR-ABL; がん; 融合タンパク質

近年、標的タンパク質を特異的に分解するTargeted Protein Degradation (TPD)技術が開発され、創薬技術として注目されている。TPDの代表的な化合物であるSNIPER/PROTAC は、標的タンパク質特異的に結合するリガンドと、E3リガーゼのリガンドとを結合させたキメラ化合物であり、標的タンパク質を強制的にユビキチン化し、プロテアソームでの分解を誘導する。細胞内のさまざまなタンパク質を分解する化合物を開発することが可能であるが、新規SNIPER/PROTACの開発には標的タンパク質に結合するリガンドが必要であり、そのリガンド探索は必ずしも容易ではない。そこで本研究では、多価型ペプチドライブラリースクリーニング法を用いて新規リガンドを探索し、SNIPER/PROTACに組み込んで新規キメラ化合物を開発することを計画した。多価型ペプチドリガンドは重合するタンパク質に高い親和性で結合するという特徴を示すので、Proof of concept 研究として、慢性骨髄性白血病の原因因子であり細胞内で三量体を形成するBCR-ABLに結合する多価型ペプチドリガンドを開発し、BCR-ABL を分解するSNIPER/PROTACを開発することをめざした。これまでの研究において、多価型ペプチドライブラリースクリーニング法によりBCR-ABLのPHドメインに特異的に結合する多価型ペプチドを複数種同定している。そこで、これらの多価型ペプチドを利用して、ユビキチンリガーゼ（IAP、VHL、CRBN等）のリガンドとスペーサーを介して結合させたSNIPER/PROTACの分子設計を行った。

In recent years, the technology of disassembly Targeted Protein Degradation (TPD) has been launched in recent years, and the technology has paid close attention to it. The compound that TPD represents, the combination of the compound and the target of the chain, the E3, the chemical compound of the compound, the chemical composition of the compound, and the decomposition guide of the compound, which are the main components of the compound, are the main components of the compound. It is possible to dissolve the compounds in the cell, and the new SNIPER/PROTAC may be used in combination with the necessary drugs, and it is easy to detect the necessary drugs. The purpose of this study is to develop a program for the detection of new rules and compounds by using the new rules and methods of exploration and SNIPER/PROTAC in this study and the multi-type laboratory experiments. Multi-phenotypic antigens were coincident with each other, and the combination of high molecular weight and sex was used to show that Proof of concept was used to study the cause of chronic osteoblastic leukemia. the intracellular triosome was formed by the combination of BCR-ABL and multiplex, and the decomposition of BCR-ABL was performed by SNIPER/PROTAC. In this paper, the combination of multi-type and multi-type BCR-ABL and multi-type drugs is used to study the combination of multi-type and multi-type drugs to copy several identical certificates. In combination with the molecular design tools of SNIPER/PROTAC, the use of multiple models of equipment, such as IAP, VHL, CRBN, etc., can be performed in conjunction with the introduction of information technology in the field of computer science.

项目成果

Inducing Protein Degradation to Overcome Resistance to Kinase Inhibitors

诱导蛋白质降解以克服对激酶抑制剂的耐药性

• DOI: 10.1021/acs.biochem.2c00223
• 发表时间: 2023
• 期刊: Biochemistry
• 影响因子: 2.9
• 作者: Sato Waka;Naito Mikihiko
• 通讯作者: Naito Mikihiko