ペプチド性リガンドを用いた新規BCR-ABL分解誘導剤の開発

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近年、標的タンパク質を特異的に分解するTargeted Protein Degradation (TPD)技術が開発され、創薬技術として注目されている。TPDの代表的な化合物であるSNIPER/PROTAC は、標的タンパク質特異的に結合するリガンドと、E3リガーゼのリガンドとを結合させたキメラ化合物であり、標的タンパク質を強制的にユビキチン化し、プロテアソームでの分解を誘導する。細胞内のさまざまなタンパク質を分解する化合物を開発することが可能であるが、新規SNIPER/PROTACの開発には標的タンパク質に結合するリガンドが必要であり、そのリガンド探索は必ずしも容易ではない。そこで本研究では、多価型ペプチドライブラリースクリーニング法を用いて新規リガンドを探索し、SNIPER/PROTACに組み込んで新規キメラ化合物を開発することを計画した。多価型ペプチドリガンドは重合するタンパク質に高い親和性で結合するという特徴を示すので、Proof of concept 研究として、慢性骨髄性白血病の原因因子であり細胞内で三量体を形成するBCR-ABLに結合する多価型ペプチドリガンドを開発し、BCR-ABL を分解するSNIPER/PROTACを開発することをめざした。これまでの研究において、多価型ペプチドライブラリースクリーニング法によりBCR-ABLのPHドメインに特異的に結合する多価型ペプチドを複数種同定している。そこで、これらの多価型ペプチドを利用して、ユビキチンリガーゼ（IAP、VHL、CRBN等）のリガンドとスペーサーを介して結合させたSNIPER/PROTACの分子設計を行った。