髄腔内投与により到達しづらい脳深部を標的とする、高比重の核酸医薬化合物の創出

创建高密度核酸药物化合物，靶向鞘内给药难以到达的大脑深部区域

• 批准号: 22K20708
• 负责人: 大原 正裕
• 金额: $ 1.66万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-08-31 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K20708/
• 关键词: ドラッグデリバリー; 核酸医薬; 中枢神経疾患; 高比重

高比重の溶媒を核酸医薬と髄腔内から共投与し、その後頭位を低くすることで脳内での遺伝子抑制効果が向上することをマウス・ラットを用いて再現性を持って確認した。さらに、低頭位にさせる際、仰臥位または腹臥位のいずれが優れているかを評価したところ、有意な遺伝子抑制効果の差異はみられなかったが、脳の部位によって優れた効果をもたらす傾向のある体位があることが示唆されたしかし、比重の異なる二種類の溶媒を核酸医薬と共投与したが、比重による遺伝子抑制効果の明らかな差異は見出せなかった。そこで、前述の有効性向上が、薬剤のデリバリーの改善ではなく、高比重の薬剤による浸透圧の変化により脳への薬剤移行が変化した可能性を考え、マウスへの脳室内投与でアンチセンス核酸と高比重の溶媒の共投与の効果を検討した。しかし、アンチセンス核酸単体と比較して、アンチセンス核酸＋高比重化合物では有効性は変化がなかった。そのため、髄腔内投与での有効性向上は、確かに高比重化合物による頭部へのデリバリー改善によるものであることを示すことができたと考えている。また、高比重化合物を髄腔内に投与することによる毒性についても検討を行った。投与直後～投与7日後まで明らかな行動異常などの中枢毒性を認めず、また組織学的にも異常所見はみられなかった。現時点では安全なドラッグデリバリーシステムであると考えている。

在小鼠和大鼠中证实了这一点，它们与核酸药物鞘内腔腔共同采用高特异性重力溶剂，然后降低头部位置以改善大脑中的基因抑制作用。此外，当评估仰卧或俯卧位的位置是否较低时，发现基因抑制效应没有显着差异，但建议存在根据大脑面积会产生优势效应的位置。然而，两种具有不同特异性重力的溶剂与核酸药物共同管理，但由于特异性重力造成的基因抑制作用尚无明显差异。因此，考虑到上述功效的改善可能会因高度重力药物引起的渗透压变化而不是改善药物的递送而改变了药物向大脑的转移，我们研究了反义核酸共同给药的影响，在脑室内对小鼠的内部给药期间给予高度的重力溶液。然而，与单独的反义核酸相比，反义核酸加高比重力化合物的功效没有变化。因此，我们认为，鞘内给药期间疗效的提高肯定是由于高度重力化合物的高度递送。此外，还研究了由高密度化合物鞘内腔引起的毒性。给药后7天后，没有立即观察到明显的中枢毒性，例如行为异常，并且没有观察到异常的组织学发现。在这一点上，我们认为这是一个安全的药物输送系统。