孤立性先天性無脾症の新規責任遺伝子の同定と新しい疾患概念の確立

孤立性先天性無脾症（以下、ICA）は生下時からの脾臓欠損を認める原発性免疫不全症である。現在までに同定されたICAの責任遺伝子は常染色体顕性のRPSA変異のみである。本研究では、「RPSA遺伝子に異常を認めないICA患者の一部は単一遺伝性疾患で説明が可能であり、未知の疾患責任遺伝子が存在する」という仮説のもと検討を行う。予備実験にで４症例で、MPIG6B遺伝子のホモ接合性変異を同定している。ICA以外の免疫不全症コホート解析からは同遺伝子に変異を認めず、遺伝統計学的解析からも本遺伝子変異がICAの新規責任遺伝子となると強く考えられた（p=8.2x10^-11）。また、これらの４症例はICAと巨大血小板性血小板減少の合併という同様の表現型を呈してたことから、本研究では、「MPIG6B遺伝子異常による血小板減少を伴うICA」という新規疾患概念の確率に挑戦する。①「ICA患者における単一遺伝子異常の同定」としては、既に４症例のICA患者において新規責任遺伝子MPIG6Bのホモ接合性変異を同定しており、遺伝統計学的証明も終了している。追加症例を得るために、ICA＋血小板減少の新規症例リクルートを行なっている。②「同定されたMPIG6B遺伝子変異の病的意義の解明」のため機能解析実験を進めている。同定された変異はミスセンス変異、ナンセンス変異、スプライス変異であった。スプライス変異に関しては、exon-trapping assayを行い変異がスプライスに与える影響を確認した。同定された全変異について、プラスミド作成を行い現在機能解析実験を試みている。さらに、実際の患者細胞(血小板)を用いたたんぱく発現解析を予定している。MPIG6Bは血小板に主に発現している。患者が遠方であり輸送を含めた適切な実験系の確立が必要とされた。健常者の血小板を用いて輸送を含めた本実験系の確立を済ませた。

孤立性先天性無脾症（以下、ICA）は生下時からの脾臓欠損を認める原発性免疫不全症である。現在までに同定されたICAの責任遺伝子は常染色体顕性のRPSA変異のみである。本研究では、「RPSA遺伝子に異常を認めないICA患者の一部は単一遺伝性疾患で説明が可能であり、未知の疾患責任遺伝子が存在する」という仮説のもと検討を行う。予備実験にで４症例で、MPIG6B遺伝子のホモ接合性変異を同定している。ICA以外の免疫不全症コホート解析からは同遺伝子に変異を認めず、遺伝統計学的解析からも本遺伝子変異がICAの新規責任遺伝子となると強く考えられた（p=8.2x10^-11）。また、これらの４症例はICAと巨大血小板性血小板減少の合併という同様の表現型を呈してたことから、本研究では、「MPIG6B遺伝子異常による血小板減少を伴うICA」という新規疾患概念の確率に挑戦する。①「ICA患者における単一遺伝子異常の同定」としては、既に４症例のICA患者において新規責任遺伝子MPIG6Bのホモ接合性変異を同定しており、遺伝統計学的証明も終了している。追加症例を得るために、ICA＋血小板減少の新規症例リクルートを行なっている。②「同定されたMPIG6B遺伝子変異の病的意義の解明」のため機能解析実験を進めている。同定された変異はミスセンス変異、ナンセンス変異、スプライス変異であった。スプライス変異に関しては、exon-trapping assayを行い変異がスプライスに与える影響を確認した。同定された全変異について、プラスミド作成を行い現在機能解析実験を試みている。さらに、実際の患者細胞(血小板)を用いたたんぱく発現解析を予定している。MPIG6Bは血小板に主に発現している。患者が遠方であり輸送を含めた適切な実験系の確立が必要とされた。健常者の血小板を用いて輸送を含めた本実験系の確立を済ませた。