孤立性先天性無脾症の新規責任遺伝子の同定と新しい疾患概念の確立

分离性先天性无脾的新基因的鉴定和新疾病概念的建立

• 批准号: 22K20772
• 负责人: 浅野 孝基
• 金额: $ 1.83万
• 依托单位: Hiroshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-08-31 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K20772/
• 关键词: 孤立性先天性無脾症; 巨大血小板性血小板減少; 原発性免疫不全症; 次世代シークエンサー; 血小板減少症

孤立性先天性無脾症（以下、ICA）は生下時からの脾臓欠損を認める原発性免疫不全症である。現在までに同定されたICAの責任遺伝子は常染色体顕性のRPSA変異のみである。本研究では、「RPSA遺伝子に異常を認めないICA患者の一部は単一遺伝性疾患で説明が可能であり、未知の疾患責任遺伝子が存在する」という仮説のもと検討を行う。予備実験にで４症例で、MPIG6B遺伝子のホモ接合性変異を同定している。ICA以外の免疫不全症コホート解析からは同遺伝子に変異を認めず、遺伝統計学的解析からも本遺伝子変異がICAの新規責任遺伝子となると強く考えられた（p=8.2x10^-11）。また、これらの４症例はICAと巨大血小板性血小板減少の合併という同様の表現型を呈してたことから、本研究では、「MPIG6B遺伝子異常による血小板減少を伴うICA」という新規疾患概念の確率に挑戦する。①「ICA患者における単一遺伝子異常の同定」としては、既に４症例のICA患者において新規責任遺伝子MPIG6Bのホモ接合性変異を同定しており、遺伝統計学的証明も終了している。追加症例を得るために、ICA＋血小板減少の新規症例リクルートを行なっている。②「同定されたMPIG6B遺伝子変異の病的意義の解明」のため機能解析実験を進めている。同定された変異はミスセンス変異、ナンセンス変異、スプライス変異であった。スプライス変異に関しては、exon-trapping assayを行い変異がスプライスに与える影響を確認した。同定された全変異について、プラスミド作成を行い現在機能解析実験を試みている。さらに、実際の患者細胞(血小板)を用いたたんぱく発現解析を予定している。MPIG6Bは血小板に主に発現している。患者が遠方であり輸送を含めた適切な実験系の確立が必要とされた。健常者の血小板を用いて輸送を含めた本実験系の確立を済ませた。

Isolated congenital ampersplenia (hereinafter referred to as ICA) ら at birth ら spleen deficiency を is identified as める primary immunodeficiency である. Now までに agrees that されたICA <s:1> is responsible for the 伝 offspring 伝 autosomal 顕 <s:1> RPSA variation <e:1> みである. This study で は, "伝 of RPSA に abnormal を recognize め な い の ICA patients a は 単 a heritage 伝 disorder で illustrate the potential で が あ り, responsibility unknown の disease but 伝 が exist す る" と い う 仮 said の も と う beg を 検 line. The empirical evidence shows にで4 cases で, and the 伝 offspring of MPIG6B has ホモ conjugative variations を, which are determined by <s:1> て る る る. Outside the ICA の immune insufficiency syndrome コ ホ ー ト parsing か ら は with heritage 伝 son に - different を recognize め ず, but 伝 statistical parsing か ら も this heritage 伝 sub - different が ICA の traces of new rules on liability 伝 son と な る と strong く exam え ら れ た (p = 8.2 x10 ^ - 11). ま た, こ れ ら の 4 cases は ICA と giant platelet sex thrombocytopenia の merger と い う with others の phenotype を show し て た こ と か ら, this study で は, abnormal "伝 son of MPIG6B に よ る thrombocytopenia を with う ICA" と い う new rules disease concept の probabilistic に pick 戦 す る. (1) "the ICA patients に お け る 単 a posthumous son 伝 abnormal の with" と し て は, 4 cases both に の ICA patients に お い て traces of new rules on liability 伝 son MPIG6B の ホ モ joint sex - different を with fixed し て お り, but 伝 statistics prove も end し て い る. Additional cases: を with るために, ICA+ thrombocytopenia <s:1> new regulation cases: リ, <s:1>, <s:1>, トを トを, なって, る る. ② "Explanation of the Significance of the transformation of 伝 Sub-variants of されたMPIG6B in the same determination" ため functional analysis experiment を into めて る る る. With constant さ れ た - different は ミ ス セ ン ス - vision, ナ ン セ ン ス - vision, ス プ ラ イ ス - different で あ っ た. ス プ ラ イ ス - different に masato し て は, exon trapping assay を line い - different が ス プ ラ イ ス に and え る influence を confirm し た. With fixed さ れ た - all different に つ い て, プ ラ ス ミ ド made line を い now function analytical be 験 を try み て い る. Youdaoplaceholder0, in reality, the patient 's cells (platelets)を were analyzed by たたんぱく たたんぱく を and determined by <s:1> て る る る. MPIG6B <s:1> platelets に main に present て る る る. The patient が distant であ であ <s:1> is delivered to を containing めた appropriate な experimental system to establish が necessity とされた. In healthy individuals, <s:1> platelets を are transported by て て to を containing めた. This experimental system <s:1> establishes を economic ませた.

项目成果

本邦初の常染色体顕性IL6ST異常症の２症例の同定と分子病態の解明

日本首例常染色体显性IL6ST异常2例的分子病理学鉴定与阐明

• 发表时间: 2023
• 作者: 芦原康介;浅野孝基;野間康輔;津村弥来;豊福悦史;関根朗雅;今井耕輔;岡田賢
• 通讯作者: 岡田賢

Novel NF-kappa B Inhibitor Alpha Gain-of-Function Variant in an Infant with Lymphocytosis and Recurrent Serratia Bacteremia.

新型 NF-kappa B 抑制剂 Alpha 功能获得变体治疗患有淋巴细胞增多症和复发性沙雷氏菌血症的婴儿。

• DOI: 10.1007/s10875-023-01481-z
• 发表时间: 2023
• 期刊: Journal of clinical immunology
• 影响因子: 9.1
• 作者: Gunderman,LaurenM;Asano,Takaki;Casanova,Jean-Laurent;Boisson,Bertrand;Khojah,Amer
• 通讯作者: Khojah,Amer

先天性免疫異常症に対する新生児マススクリーニング検査と広島県での現状

广岛县新生儿先天性免疫疾病大规模筛查及现状

• 发表时间: 2023
• 作者: 浅野孝基;Bertrand Boisson;Jean-Laurent Casanova;浅野孝基
• 通讯作者: 浅野孝基

IL17RC新規重複変異による慢性粘膜皮膚カンジダ症

由新型 IL17RC 重复突变引起的慢性皮肤粘膜念珠菌病

• 发表时间: 2022
• 作者: 野間 康輔;津村 弥来;浅野 孝基;溝口 洋子;荘司 貴代;岡田 賢
• 通讯作者: 岡田 賢

重症COVID-19を引き起こす宿主遺伝因子としてのX連鎖潜性TLR7欠損症の同定

鉴定 X 连锁隐性 TLR7 缺陷是导致严重 COVID-19 的宿主遗传因素

• 发表时间: 2023
• 作者: 浅野孝基;Bertrand Boisson;Jean-Laurent Casanova
• 通讯作者: Jean-Laurent Casanova