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TELO2を標的とした悪性ラブドイド腫瘍に対する合成致死療法の基盤形成

为靶向TELO2的恶性横纹肌瘤合成致死治疗奠定基础

基本信息

批准号：
22K20800
负责人：
米澤穂波
金额：
$ 1.75万
依托单位：
Iwate Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-08-31 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K20800/
关键词：
悪性ラブドイド腫瘍 TELO2 阻害剤イベルメクチン

项目摘要

申請者は、抗寄生虫薬イベルメクチンがmTOR複合体を含むPIKKsの安定化に必須の因子であるTELO2に結合し、そのタンパク質レベルを低下させることを明らかにした。その後のデータベース解析により、複数の悪性ラブドイド腫瘍（malignant rhabdoid tumor, MRT）細胞株の増殖がTELO2に依存する可能性を見出した。MRTは、主に小児に発生する非常に予後の悪い希少がんであるが、標準治療は確立されておらず、有効な治療法の開発が重要な課題である。本研究では、「イベルメクチンはTELO2タンパク質レベルを低下させ、SMARCB1の欠損を特徴とするMRT細胞の合成致死を引き起こす」という仮説を立て、MRTに対するイベルメクチンの有効性を明らかにすることを目的とする。2022年度は、イベルメクチンのMRT細胞に対する増殖阻害作用を明らかにした。また、MRT細胞において、イベルメクチンがTELO2およびその関連タンパク質のタンパク質レベルを低下させることも明らかにした。さらに、次年度の研究に使用するため、内在性TELO2をCRISPR-Cas9によってノックアウトしたMRT細胞を作製し、野生型TELO2またはイベルメクチン非結合型TELO2変異体によって再構成した。現在のところ、野生型TELO2による再構成MRT細胞を1クローン、イベルメクチン非結合型TELO2変異体による再構成MRT細胞を2クローン樹立することに成功している。2023年度は、これらのクローン細胞を用いて、イベルメクチンによる増殖阻害作用やTELO2減少作用について評価する。

The applicant has proposed that the anti-parasite protein complex contain the necessary factors for the stabilization of PIKs. The possibility of TELO2 dependence on MRT cell line proliferation has been revealed. MRT is an important topic for the development of small and medium sized patients, and for the establishment of standard treatments and the development of therapeutic methods. In this study, the aim of the present study is to clarify the effectiveness of MRT cells by analyzing the characteristics of SMARCB1 deficiency and the induction of synthetic lethality in MRT cells. In 2022, the proliferation inhibition effect of MRT cells will be clearly observed. In addition to the above, MRT cells are also available for use in TELO2 and other applications. In the current and next year's studies, intrinsic TELO2 was used in CRISPR-Cas9 cell production, wild-type TELO2 was used in CRISPR-Cas9 cell production, and non-binding TELO2 was used in recombination. Now, wild-type TELO2 can be successfully reorganized into MRT cells. In 2023, we will review the effects of cell growth inhibition and TELO2 reduction.