TELO2を標的とした悪性ラブドイド腫瘍に対する合成致死療法の基盤形成

为靶向TELO2的恶性横纹肌瘤合成致死治疗奠定基础

• 批准号: 22K20800
• 负责人: 米澤 穂波
• 金额: $ 1.75万
• 依托单位: Iwate Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-08-31 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K20800/
• 关键词: 悪性ラブドイド腫瘍; TELO2; 阻害剤; イベルメクチン

申請者は、抗寄生虫薬イベルメクチンがmTOR複合体を含むPIKKsの安定化に必須の因子であるTELO2に結合し、そのタンパク質レベルを低下させることを明らかにした。その後のデータベース解析により、複数の悪性ラブドイド腫瘍（malignant rhabdoid tumor, MRT）細胞株の増殖がTELO2に依存する可能性を見出した。MRTは、主に小児に発生する非常に予後の悪い希少がんであるが、標準治療は確立されておらず、有効な治療法の開発が重要な課題である。本研究では、「イベルメクチンはTELO2タンパク質レベルを低下させ、SMARCB1の欠損を特徴とするMRT細胞の合成致死を引き起こす」という仮説を立て、MRTに対するイベルメクチンの有効性を明らかにすることを目的とする。2022年度は、イベルメクチンのMRT細胞に対する増殖阻害作用を明らかにした。また、MRT細胞において、イベルメクチンがTELO2およびその関連タンパク質のタンパク質レベルを低下させることも明らかにした。さらに、次年度の研究に使用するため、内在性TELO2をCRISPR-Cas9によってノックアウトしたMRT細胞を作製し、野生型TELO2またはイベルメクチン非結合型TELO2変異体によって再構成した。現在のところ、野生型TELO2による再構成MRT細胞を1クローン、イベルメクチン非結合型TELO2変異体による再構成MRT細胞を2クローン樹立することに成功している。2023年度は、これらのクローン細胞を用いて、イベルメクチンによる増殖阻害作用やTELO2減少作用について評価する。

Applicants は, resisting parasites 薬 イ ベ ル メ ク チ ン が mTOR complex contains を む PIKKs の stabilization に must の factor で あ る TELO2 に し, そ の タ ン パ ク qualitative レ ベ ル を low さ せ る こ と を Ming ら か に し た. After そ の の デ ー タ ベ ー ス parsing に よ り, plural の 悪 sex ラ ブ ド イ ド swollen sores (malignant rhabdoid tumor, the MRT) cell lines の raised colonization が TELO2 に dependent す る を likely see the し た. The MRT は, small Lord に where に 発 raw す る after very に to の 悪 い rare が ん で あ る が, establishment of standard treatment は さ れ て お ら ず, unseen な therapy の open 発 が important topic な で あ る. , this study で は "イ ベ ル メ ク チ ン は TELO2 タ ン パ ク qualitative レ ベ ル を low さ せ, SMARCB1 の owe loss を, 徴 と す る the MRT cell の synthetic lethal を lead き こ す" と い う 仮 said を て, the MRT に す seaborne る イ ベ ル メ ク チ ン の have sharper sex を Ming ら か に す る こ と を purpose と す る. 2022 annual は, イ ベ ル メ ク チ ン の the MRT cells に す seaborne る raised colonization resistance against role を Ming ら か に し た. ま た, the MRT cell に お い て, イ ベ ル メ ク チ ン が TELO2 お よ び そ の masato even タ ン パ ク qualitative の タ ン パ ク qualitative レ ベ ル を low さ せ る こ と も Ming ら か に し た. さ ら に, annual の study using す に る た め, internality TELO2 を CRISPR - Cas9 に よ っ て ノ ッ ク ア ウ ト し た を as the MRT cells し, wild type TELO2 ま た は イ ベ ル メ ク チ ン non combination TELO2 - variant に よ っ て reconstitution し た. Now の と こ ろ, wild type TELO2 に よ る constitute the MRT cells を 1 ク ロ ー ン, イ ベ ル メ ク チ ン non combination TELO2 - variant に よ る constitute the MRT cells を 2 ク ロ ー ン set す る こ と に successful し て い る. 2023 annual は, こ れ ら の ク ロ ー ン cells を using い て, イ ベ ル メ ク チ ン に よ る raised colonization resistance against role や TELO2 reduce に つ い て review 価 す る.

项目成果

PIKKs安定化因子TELO2はイベルメクチンによるWnt/β-catenin経路阻害作用を仲介する

PIKKs稳定因子TELO2介导伊维菌素对Wnt/β-catenin通路的抑制作用

• 发表时间: 2023
• 作者: 米澤穂波;池田朱里;高橋 亮;廣瀬友靖;岩月正人;砂塚敏明;上原至雅;西谷直之
• 通讯作者: 西谷直之