多発性骨髄腫における細胞外小胞を介した新規免疫調節薬耐性化機構の解明

阐明多发性骨髓瘤细胞外囊泡介导的新型免疫调节耐药机制

• 批准号: 22K20803
• 负责人: 山元 智史
• 金额: $ 1.83万
• 依托单位: Tokyo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-08-31 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K20803/
• 关键词: 多発性骨髄腫; 細胞外小胞; 薬剤耐性; エクソソーム; レナリドミド

本年度の実績として、まずはLAMP2、SORT1過剰発現株の作成を行い、その細胞外小胞（Extracellular Vesicles; EV）の表面マーカー解析・分泌量の変化や、レナリドミド耐性への寄与の確認、シグナル活性化機能の有無などを行った。その結果、LAMP2、SORT1過剰発現株は対称群と比較して、これまでのレナリドミド耐性株での検討と同じように、EVの分泌量が上昇しており、EVの分泌にLAMP2、SORT1の関与が認められた。また、レナリドミド耐性株が分泌するEVにはSORT1分子が表面に存在していることが明らかとなっている。作成したLAMP2、SORT1過剰発現株において、SORT1過剰発現株においてEV上のSORT1分子が増えることを確認した。また、興味深いことに、LAMP2過剰発現株においてもEV上のSORT1分子の発現上昇が確認できた。このことはLAMP2とSORT1の発現には何らかの関係があることを示しており、LAMP2の発現がSORT1の発現を制御しているという我々が当初に立てた仮説を支持する結果となっている。また、レナリドミド耐性株においてSTAT3の発現亢進とそれに伴ったSTAT3のリン酸化の亢進が確認できている。LAMP2、SORT1過剰発現株におけるSTAT3の発現亢進は確認できた。しかし、SORT1はFAK、AKT経路への関与も報告があることからSTAT3以外の生存シグナルの発現についても検討が必要であり、次年度の検討課題である。また、LAMP2、SORT1ノックダウン株においてSTAT3の発現低下が確認できているが、そこにSORT1が発現しているEVを投与することでSTAT3の発現低下がレスキューされるのか確認する必要がある。

This year's performance includes the preparation of LAMP2 and SORT1 mutant strains, surface analysis of extracellular Vesicles (EV), transformation of secretion, identification of resistance to LAMP 2 and SORT 1, and the presence or absence of activation of EV. As a result, the LAMP2 and SORT1 over-detected strains were compared with each other, and the results of these Leridamud resistant strains were similar. The secretion of EV increased, and the relationship between LAMP2 and SORT1 in EV secretion was confirmed. The SORT1 molecule is present on the surface of the EV secreted by the resistant strain. Make LAMP2, SORT1, SORT1, SORT 2, SORT 3, SORT 4, SORT 5, SORT 6, SORT 7, SORT 8, SORT 9, SORT 9, S The expression of SORT1 molecule on EV was confirmed by the expression of LAMP2. The relationship between the occurrence of LAMP2 and SORT1 is shown in the table below. The occurrence of LAMP2 and the occurrence of SORT1 are controlled in the table below. The expression of STAT3 in the resistant strain was confirmed. LAMP2, SORT1, STAT 3, STAT 2, STAT3, STAT 3 SORT1, FAK, AKT and other related reports are required for the next year's review. It is necessary to confirm that STAT3 has a low occurrence in LAMP2, SORT 1 and STAT3.

项目成果

多発性骨髄腫におけるレナリドミド耐性と細胞外小胞分泌

多发性骨髓瘤中来那度胺耐药和细胞外囊泡分泌

• 发表时间: 2023
• 作者: Kenichi Yamamoto;Nahoko Tomonobu;Rie Kinoshita;Junichiro Futami;Akira Yamauchi;Shinichi Toyooka;Eisaku Kondo;Masakiyo Sakaguchi;山元 智史
• 通讯作者: 山元 智史