多発性骨髄腫における細胞外小胞を介した新規免疫調節薬耐性化機構の解明

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本年度の実績として、まずはLAMP2、SORT1過剰発現株の作成を行い、その細胞外小胞（Extracellular Vesicles; EV）の表面マーカー解析・分泌量の変化や、レナリドミド耐性への寄与の確認、シグナル活性化機能の有無などを行った。その結果、LAMP2、SORT1過剰発現株は対称群と比較して、これまでのレナリドミド耐性株での検討と同じように、EVの分泌量が上昇しており、EVの分泌にLAMP2、SORT1の関与が認められた。また、レナリドミド耐性株が分泌するEVにはSORT1分子が表面に存在していることが明らかとなっている。作成したLAMP2、SORT1過剰発現株において、SORT1過剰発現株においてEV上のSORT1分子が増えることを確認した。また、興味深いことに、LAMP2過剰発現株においてもEV上のSORT1分子の発現上昇が確認できた。このことはLAMP2とSORT1の発現には何らかの関係があることを示しており、LAMP2の発現がSORT1の発現を制御しているという我々が当初に立てた仮説を支持する結果となっている。また、レナリドミド耐性株においてSTAT3の発現亢進とそれに伴ったSTAT3のリン酸化の亢進が確認できている。LAMP2、SORT1過剰発現株におけるSTAT3の発現亢進は確認できた。しかし、SORT1はFAK、AKT経路への関与も報告があることからSTAT3以外の生存シグナルの発現についても検討が必要であり、次年度の検討課題である。また、LAMP2、SORT1ノックダウン株においてSTAT3の発現低下が確認できているが、そこにSORT1が発現しているEVを投与することでSTAT3の発現低下がレスキューされるのか確認する必要がある。