Development of combination therapy of chimeric antigen receptor T cells and JAK inhibitors for philadelphia chromosome-like acute lymphoblastic leukemia

嵌合抗原受体T细胞与JAK抑制剂联合治疗费城染色体样急性淋巴细胞白血病的进展

• 批准号: 22K20832
• 负责人: 末松 正也
• 金额: $ 1.83万
• 依托单位: Kyoto Prefectural University of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-08-31 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K20832/
• 关键词: CAR-T細胞療法; JAK阻害薬; Ph-like ALL

JAK/STAT関連遺伝子異常を有するPh-like ALLに対して、JAK阻害薬とCD19 CAR-T細胞療法の併用効果を明らかにすることが本研究の目標である。CD19 CAR-T細胞とPh-like ALL細胞株（① KOPN49:IGH-CRLF2,JAK2 R683G変異陽性、② YCUB-5:P2RY8-CRLF2,JAK2 R683I変異陽性）、③JAK変異を有さないB-ALL細胞株であるREHとの連続共培養試験を実施した。共培養試験において、JAK1/2阻害薬を添加するとCAR-T細胞の抗腫瘍効果が減弱すること、その一方でJAK2選択的阻害薬の添加ではCAR-T細胞の抗腫瘍効果が向上することを見出した。また、このJAK2選択的阻害薬によるCAR-T細胞の抗腫瘍効果の増強は、JAK変異を伴うKOPN49、YCUB-5のみならず、JAK変異のないREHにおいても認められた。これは、腫瘍細胞のJAK変異の有無に関わらず、JAK2選択的阻害薬の併用がCAR-T細胞の抗腫瘍効果を増強する可能性を示唆する結果であり、新知見が得られた。また、JAK阻害薬の併用による腫瘍細胞のPD-L1誘導抑制効果の評価に関しては、今回検討した腫瘍細胞株（KOPN49、YCUB-5、REH）では、IFN-γ添加によるPD-L1誘導自体が認められなかったため、評価不能であった。

The purpose of this study is to clarify the effects of JAK inhibitor and CD19 CAR-T cell therapy on Ph-like ALL associated with JAK/STAT gene abnormalities. CD19 CAR-T cells and Ph-like ALL cell lines (① KOPN49:IGH-CRLF2, JAK2 R683G heteropositive, ② YCUB-5: P2RY 8-CRLF2, JAK2 R683I heteropositive), ③JAK heteropositive, B-ALL cell lines, REH and co-culture test were carried out. In the co-culture experiment, the addition of JAK1/2 inhibitor reduced the anti-tumor effect of CAR-T cells, and the addition of JAK2 inhibitor increased the anti-tumor effect of CAR-T cells. JAK2 selection of the inhibition agent, CAR-T cell anti-tumor effect enhancement, JAK variant with KOPN49, YCUB-5 and JAK variant with REH. The results show that the combination of JAK2-selected inhibitors and the presence or absence of JAK2-related differences in tumor cells may increase the possibility of CAR-T cell anti-tumor effect. Evaluation of PD-L1-induced inhibition effect in tumor cell lines (KOPN49, YCUB-5, REH) induced by IFN-γ addition.