Investigation of kinase signaling related to early drug tolerance to molecular-targeted drugs and development of therapies to overcome the tolerance

研究与分子靶向药物早期药物耐受相关的激酶信号传导并开发克服耐受的疗法

• 批准号: 22K20833
• 负责人: 森本 健司
• 金额: $ 1.83万
• 依托单位: Kyoto Prefectural University of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-08-31 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K20833/
• 关键词: 治療抵抗性; KRAS-G12C変異; 非小細胞肺癌; KRASG12C変異

KRAS-G12C変異陽性肺癌の治療抵抗性に関わる蛋白：AXLを、siRNAライブラリーを使用することで見出した。複数のKRAS-G12Cへに陽性肺癌細胞株でAXLが重要であることを確認している。また、AXL阻害薬を使用し、KRAS-G12C阻害薬との併用効果を確認した。AXLが活性化する機構として、既報でAXLとの関連が示唆されているYAPに注目した。KRAS-G12C阻害薬投与により、YAPが活性化することやAXLのリガンドである、GAS6が増加することを確認し、YAP-GAS6を介したAXLシグナル活性化がKRAS-G12C阻害剤に対する初期治療抵抗性を誘導することを明らかにした。in Vivoモデルにおいて、KRAS-G12C阻害薬＋AXL阻害薬の併用による抗腫瘍効果が得られることを評価した。KRAS-G12C変異陽性肺癌細胞株にKRAS-G12C阻害薬を長期間暴露して、耐性株を作成し、耐性株でのAXLの影響を検討した。耐性株ではKRAS-G12C阻害薬による細胞増殖阻害効果が低下しており、AXL蛋白の発現が上昇していても、親株と比べてAXL阻害薬の併用効果が低下していた。本研究によって、KRAS-G12C阻害薬の初期治療抵抗性に関わる蛋白が明らかになった。治療抵抗性に関わるAXLを初期から阻害することにより、KRAS-G12C阻害薬の治療効果を上昇させ、耐性化までの期間を遅らせることができる可能性がある。

使用siRNA文库发现了参与KRAS-G12C突变阳性肺癌的耐药性的蛋白质。我们已经确认AXL在多个KRAS-G12C阳性肺癌细胞系中很重要。另外，使用AXL抑制剂来确认与KRAS-G12C抑制剂使用相同组合的效果。我们专注于YAP，以前据报道是AXL激活的一种机制。我们证实，施用KRAS-G12C抑制剂会激活YAP并增加AXL的配体GAS6，并揭示YAP-GAS6介导的AXL信号激活会诱导对KRAS-G12C抑制剂的初始治疗抗性。我们评估了体内模型中使用KRAS-G12C抑制剂和AXL抑制剂的抗肿瘤效应。长时间将KRAS-G12C抑制剂暴露于KRAS-G12C突变阳性肺癌细胞系中，以产生抗性菌株，并检查了AXL对抗性菌株的影响。抗性菌株对KRAS-G12C抑制剂对细胞生长抑制作用的影响降低，即使AXL蛋白表达增加，与母体菌株相比，AXL抑制剂的综合作用也降低了。这项研究揭示了蛋白质参与KRAS-G12C抑制剂初始治疗的抗性。通过抑制与治疗耐药性有关的AXL，它可能会增加KRAS-G12C抑制剂的治疗作用，并延迟所需的耐受时间。

项目成果

AACR annual meeting 2023

2023 年美国癌症协会年会

• 发表时间: 2023