Investigation of kinase signaling related to early drug tolerance to molecular-targeted drugs and development of therapies to overcome the tolerance

研究与分子靶向药物早期药物耐受相关的激酶信号传导并开发克服耐受的疗法

• 批准号: 22K20833
• 负责人: 森本 健司
• 金额: $ 1.83万
• 依托单位: Kyoto Prefectural University of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-08-31 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K20833/
• 关键词: 治療抵抗性; KRAS-G12C変異; 非小細胞肺癌; KRASG12C変異

KRAS-G12C変異陽性肺癌の治療抵抗性に関わる蛋白：AXLを、siRNAライブラリーを使用することで見出した。複数のKRAS-G12Cへに陽性肺癌細胞株でAXLが重要であることを確認している。また、AXL阻害薬を使用し、KRAS-G12C阻害薬との併用効果を確認した。AXLが活性化する機構として、既報でAXLとの関連が示唆されているYAPに注目した。KRAS-G12C阻害薬投与により、YAPが活性化することやAXLのリガンドである、GAS6が増加することを確認し、YAP-GAS6を介したAXLシグナル活性化がKRAS-G12C阻害剤に対する初期治療抵抗性を誘導することを明らかにした。in Vivoモデルにおいて、KRAS-G12C阻害薬＋AXL阻害薬の併用による抗腫瘍効果が得られることを評価した。KRAS-G12C変異陽性肺癌細胞株にKRAS-G12C阻害薬を長期間暴露して、耐性株を作成し、耐性株でのAXLの影響を検討した。耐性株ではKRAS-G12C阻害薬による細胞増殖阻害効果が低下しており、AXL蛋白の発現が上昇していても、親株と比べてAXL阻害薬の併用効果が低下していた。本研究によって、KRAS-G12C阻害薬の初期治療抵抗性に関わる蛋白が明らかになった。治療抵抗性に関わるAXLを初期から阻害することにより、KRAS-G12C阻害薬の治療効果を上昇させ、耐性化までの期間を遅らせることができる可能性がある。

KRAS-G12C was resistant to lung cancer. Protein: AXL and siRNA were used to treat lung cancer. The multiplicative cell line of KRAS-G12C lung cancer, AXL, is important to confirm the disease. Check, AXL, and KRAS-G12C, respectively, confirm the usage of the device. The AXL activates the organization, and both the AXL and the YAP pay attention to it. KRAS-G12C induces infection, YAP induces AXL response, GAS6 induces confirmation, YAP-GAS6 induces AXL response, KRAS-G12C induces initial treatment, and induces resistance. In Vivo block, KRAS-G12C block, AXL block, use the anti-virus to get the best results. The cell lines of KRAS-G12C resistant lung cancer were exposed to KRAS-G12C for a long time, the tolerant strains were made, and the tolerant strains were induced by AXL. The tolerant strain was blocked by KRAS-G12C, the fruit was damaged by cytophagy, the AXL protein was detected by AXL, and the fruit was blocked by AXL. In this study, KRAS-G12C was used to block the initial treatment of resistance. In the early stage of the treatment of resistance, AXL, KRAS-G12C, KRAS-G12C, resistance, tolerance, possibility, and possibility.

项目成果

AACR annual meeting 2023

2023 年美国癌症协会年会

• 发表时间: 2023