Investigation of kinase signaling related to early drug tolerance to molecular-targeted drugs and development of therapies to overcome the tolerance

研究与分子靶向药物早期药物耐受相关的激酶信号传导并开发克服耐受的疗法

• 批准号: 22K20833
• 负责人: 森本 健司
• 金额: $ 1.83万
• 依托单位: Kyoto Prefectural University of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-08-31 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K20833/
• 关键词: 治療抵抗性; KRAS-G12C変異; 非小細胞肺癌; KRASG12C変異

KRAS-G12C変異陽性肺癌の治療抵抗性に関わる蛋白：AXLを、siRNAライブラリーを使用することで見出した。複数のKRAS-G12Cへに陽性肺癌細胞株でAXLが重要であることを確認している。また、AXL阻害薬を使用し、KRAS-G12C阻害薬との併用効果を確認した。AXLが活性化する機構として、既報でAXLとの関連が示唆されているYAPに注目した。KRAS-G12C阻害薬投与により、YAPが活性化することやAXLのリガンドである、GAS6が増加することを確認し、YAP-GAS6を介したAXLシグナル活性化がKRAS-G12C阻害剤に対する初期治療抵抗性を誘導することを明らかにした。in Vivoモデルにおいて、KRAS-G12C阻害薬＋AXL阻害薬の併用による抗腫瘍効果が得られることを評価した。KRAS-G12C変異陽性肺癌細胞株にKRAS-G12C阻害薬を長期間暴露して、耐性株を作成し、耐性株でのAXLの影響を検討した。耐性株ではKRAS-G12C阻害薬による細胞増殖阻害効果が低下しており、AXL蛋白の発現が上昇していても、親株と比べてAXL阻害薬の併用効果が低下していた。本研究によって、KRAS-G12C阻害薬の初期治療抵抗性に関わる蛋白が明らかになった。治療抵抗性に関わるAXLを初期から阻害することにより、KRAS-G12C阻害薬の治療効果を上昇させ、耐性化までの期間を遅らせることができる可能性がある。

KRAS-G12C protein related to therapeutic resistance in lung cancer: AXL, siRNA, and other proteins Multiple KRAS-G12C positive lung cancer cell lines AXL are important for identification. The results of the combination of AXL and KRAS-G12C were confirmed. AXL has been activated by the organization and reported to be associated with YAP. KRAS-G12C Inhibitor Inducing Resistance to Initial Therapy by YAP Activation, AXL Activation, GAS6 Increase, YAP-GAS6 Activation, AXL Activation, KRAS-G12C Inhibitor Induction In Vivo, the combination of KRAS-G12C and AXL inhibitors has been evaluated. To investigate the effects of long-term exposure to KRAS-G12C inhibitor, establishment of resistant strains, and AXL on KRAS-G12C heteropositive lung cancer cell lines. In resistant strains, the inhibition effect of KRAS-G12C on cell proliferation decreased, and the expression of AXL protein increased. In parental strains, the inhibition effect of AXL on cell proliferation decreased. In this study, KRAS-G12C was found to be involved in early treatment resistance. Treatment resistance is related to the possibility that AXL will initially cause damage, KRAS-G12C will cause damage to the treatment effect, and the duration of tolerance will increase.

项目成果

AACR annual meeting 2023

2023 年美国癌症协会年会

• 发表时间: 2023