ヒト老化モデルの小胞体ストレスを介した老化促進機序の解明

阐明人类衰老模型中内质网应激介导的衰老加速机制

• 批准号: 22K20844
• 负责人: 金子 ひより
• 金额: $ 1.83万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-08-31 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K20844/
• 关键词: ウェルナー症候群; 小胞体ストレス; 細胞老化; 異常蛋白; 化学シャペロン

超高齢社会の我が国では、老化メカニズムの解明は重要な課題である。ウェルナー症候群(WS)は常染色体潜性遺伝の早老症であり、思春期以降から種々の老化兆候が促進して出現する。成人以降に症状を示す唯一の遺伝性早老症であり、ヒトの老化のモデル疾患として注目されている。近年、蛋白質恒常性の破綻は老化を特徴づけるHallmarksの一つと捉えられている。折りたたみ不全蛋白質が蓄積することにより生じる小胞体ストレスは、健常人における白内障、糖尿病、動脈硬化、悪性腫瘍などの老化関連疾患発症に繋がると考えられているが、これらの病態はWSにも共通している。そこで本研究ではWSの老化促進フェノタイプと、折りたたみ不全蛋白質がもたらす小胞体ストレスとの関連を解明することを目的とした。令和4年度は健常者およびWS患者由来線維芽細胞(WF)を用いてRNA-seqを行い、遺伝子発現を解析した。WFでは小胞体やゴルジ体、リソソーム、各種コラーゲンに関連する遺伝子発現の上昇を認めた。これらの結果からWFではコラーゲンが過剰産生され、変性したコラーゲン、すなわち折りたたみ不全蛋白質が蓄積することで小胞体ストレスをもたらし、その下流のゴルジ体やリソソームに負荷をかけているのではないかと考えた。そこで、健常者由来線維芽細胞およびWS患者由来線維芽細胞(WF)を蛍光色素で標識し変性コラーゲンの有無を比較したところ、WFで有意差をもって変性コラーゲンの増加を認めた。次に酸化ストレスは蛋白質の折りたたみ不全を促すが、酸化ストレス抑制剤であるビタミンCをWFに投与することにより、小胞体ストレスの低下が見られるか否かを解析した。その結果、ビタミンC投与により小胞体ストレス応答蛋白や老化マーカーの遺伝子発現の抑制を認めた。

The problem of aging in the society is very important. The autosomal latent inheritance and premature aging syndrome (WS) promote the appearance of early onset and early onset of puberty. Adults are the only ones with inherited premature aging symptoms. In recent years, protein constancy and flaws in aging are characterized by Hallmarks. The accumulation of incomplete proteins in the microsomes is common to age-related diseases such as cataracts, diabetes, atherosclerosis, and acne in healthy people. The purpose of this study is to clarify the relationship between microcellular proteins and aging promotion. In order to analyze the expression of RNA-seq in normal and WS patients, WF cells were used. WF is a small cell body, a software, and a variety of related information. The results of this study are as follows: 1. The protein content of the protein in the cell is higher than that of the protein content in the cell. In addition, the normal and healthy individuals are derived from vascular germ cells (WF), and the patients are derived from vascular germ cells (WF). In addition, the protein content of the protein is not complete, and the protein content of the protein is inhibited. As a result, the expression of protein in microsomes and the inhibition of gene expression in aging cells were identified.

项目成果

小胞体ストレスが早老症ウェルナー症候群の老化促進に与える影響の解明

阐明内质网应激对维尔纳综合征早衰加速衰老的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: Hiyori Kaneko;Hisaya Kato;Yoshiro Maezawa;Yasuo Ouchi;Naoya Takayama;Atsushi Iwama;Koji Eto;Koutaro Yokote;金子ひより，加藤尚也，前澤善朗，大内靖夫，高山直也，岩間厚志，江藤浩之，横手幸太郎
• 通讯作者: 金子ひより，加藤尚也，前澤善朗，大内靖夫，高山直也，岩間厚志，江藤浩之，横手幸太郎

Role of endoplasmic reticulum stress on accelerated aging in the progeroid Werner syndrome

内质网应激对早衰维尔纳综合征加速衰老的作用

• 发表时间: 2023
• 作者: Hiyori Kaneko;Hisaya Kato;Yoshiro Maezawa;Yasuo Ouchi;Naoya Takayama;Atsushi Iwama;Koji Eto;Koutaro Yokote
• 通讯作者: Koutaro Yokote