フェロトーシスを標的としたポドサイト障害に対する新規治療戦略の確立

申請者は、新規細胞死であるフェロトーシスを腎臓全体で誘導するマウスでは著明な尿蛋白を呈することに着目し、蛋白を尿に漏出しない役割を持つポドサイトの障害にフェロトーシスストレスが関与している可能性を考えた。本申請研究の目的は、正常及び障害ポドサイトにおけるフェロトーシスの役割を明らかし、ポドサイト傷害においてフェロトーシスが治療標的になり得るかを明らかにすることである。初年度ではそれぞれの研究計画について下記の成果が得られている。研究計画 1: 定常状態のポドサイトにおけるフェロトーシスの機能解析初年度では、ポドサイトにフェロトーシスを誘導することを目的に、フェロトーシスを抑制する遺伝子であるGpx4をポドサイト特異的に欠損するマウスを作成し、解析することを目的とした。現在、これらのマウスに対し、Gpx4欠損の誘導を行い、時系列ごとに表現形の解析を進めている。加えて、次年度では今マウスを用いて単一細胞シークエンス法を行う予定であるが、より多くのポドサイトの細胞集団を得ることが可能なプロトコルを確立した。研究計画 2: 糸球体傷害におけるポドサイトでのフェロトーシスの機能解析糸球体傷害モデルにおいてフェロトーシスが誘導されているかを確認するため、高血糖を誘導して４週、１２週の腎臓においてフェロトーシス評価を行なった。その結果、細胞死を示すTUNEL陽性細胞は少数であったが、過酸化脂質の一部蓄積を認め実際のポドサイト障害モデルにおいてフェロトーシスストレスが誘導されていることが明らかになった。現在高血糖モデル以外の糸球体障害モデルとして、高血糖・高脂肪食負荷モデルについても同様の検討を行っている。

申請者は、新規細胞死であるフェロトーシスを腎臓全体で誘導するマウスでは著明な尿蛋白を呈することに着目し、蛋白を尿に漏出しない役割を持つポドサイトの障害にフェロトーシスストレスが関与している可能性を考えた。本申請研究の目的は、正常及び障害ポドサイトにおけるフェロトーシスの役割を明らかし、ポドサイト傷害においてフェロトーシスが治療標的になり得るかを明らかにすることである。初年度ではそれぞれの研究計画について下記の成果が得られている。研究計画 1: 定常状態のポドサイトにおけるフェロトーシスの機能解析初年度では、ポドサイトにフェロトーシスを誘導することを目的に、フェロトーシスを抑制する遺伝子であるGpx4をポドサイト特異的に欠損するマウスを作成し、解析することを目的とした。現在、これらのマウスに対し、Gpx4欠損の誘導を行い、時系列ごとに表現形の解析を進めている。加えて、次年度では今マウスを用いて単一細胞シークエンス法を行う予定であるが、より多くのポドサイトの細胞集団を得ることが可能なプロトコルを確立した。研究計画 2: 糸球体傷害におけるポドサイトでのフェロトーシスの機能解析糸球体傷害モデルにおいてフェロトーシスが誘導されているかを確認するため、高血糖を誘導して４週、１２週の腎臓においてフェロトーシス評価を行なった。その結果、細胞死を示すTUNEL陽性細胞は少数であったが、過酸化脂質の一部蓄積を認め実際のポドサイト障害モデルにおいてフェロトーシスストレスが誘導されていることが明らかになった。現在高血糖モデル以外の糸球体障害モデルとして、高血糖・高脂肪食負荷モデルについても同様の検討を行っている。