全身性強皮症の皮膚硬化におけるCXCL16の関与と治療ターゲットとしての検討

CXCL16 参与系统性硬化症皮肤硬化并考虑作为治疗靶点

• 批准号: 22K20909
• 负责人: 井川 徹也
• 金额: $ 1.83万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-08-31 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K20909/
• 关键词: 全身性強皮症; ケモカイン; CXCL16; 皮膚硬化

本研究の目的は、全身性強皮症の皮膚硬化におけるCXCL16の役割を解明することである。最初に、健常者皮膚と全身性強皮症患者の皮膚を用いて、CXCL16の免疫染色を行った。全身性強皮症患者の皮膚において、CXCL16は線維芽細胞でより発現が高いことが観察された。血管内皮細胞、表皮角化細胞、浸潤細胞には差はみられなかった。次に、正常ヒト皮膚線維芽細胞をリコンビナントCXCL16で刺激した。この実験では、転写因子FLI1遺伝子を抑制した細胞を強皮症モデルとして用いた。転写因子FLI1の発現低下はヒトの全身性強皮症患者において疾患との関与が報告されている因子である。正常ヒト皮膚線維芽細胞をCXCL16で単純刺激すると、CXCR6の発現が有意に低下、COL1A1、COL1A2、TGFβ1、SNAI1、ACTA2の発現が有意に上昇した。細胞をFLI1 siRNAで処理し、FLI1遺伝子の発現を抑制した状態でCXCL16で刺激すると、CXCL16、CXCR6、COL1A2、TGFβ1の発現上昇がさらに増強された。CXCL16が線維化関連遺伝子の発現を上昇し、強皮症モデルの細胞でさらにそれらの発現が増強されている可能性が示唆された。次に、CXCL16を抑制することで皮膚硬化が改善するかマウスを用いて実験を行った。マウスにブレオマイシンを注射することで強皮症モデルマウスを作製できるが、同時にsiRNAを用いてCXCL16の発現を抑制した。その結果、CXCL16を抑制した状態でブレオマイシンを投与すると真皮の厚みが薄くなり、各種線維化関連因子（Col1A1, Col1a2, Ctgf, Tgfb1, Snai1, Acta2）の発現低下も確認できた。以上から、CXCL16は強皮症の線維化に関与していることが示唆され、それを抑制することで皮膚硬化を抑制できることが示された。

The aim of this study was to elucidate the role of CXCL16 in systemic scleroderma. Immunostaining of CXCL16 was performed in the skin of patients with systemic scleroderma and normal skin. CXCL16 is a highly detectable protein in the skin of patients with systemic scleroderma. Vascular endothelial cells, epidermal keratinized cells, infiltrating cells are different. Next, normal skin line cells were stimulated by CXCL16. The expression of FLI1 gene in scleroderma cells was studied. Low expression of FLI1 in patients with systemic scleroderma is associated with disease and reporting. The expression of CXCR6 in normal skin cells was intentionally decreased by pure stimulation, while the expression of COL1A1, COL 1A 2, TGFβ1, SNAI1 and ACTA2 was intentionally increased. Cell FLI1 siRNA treatment, FLI1 gene expression inhibition, CXCL16 stimulation, CXCL16, CXCR6, COL1A2, TGFβ1 expression increased. CXCL16 increased the occurrence of linear-dimensional associated proteins, suggesting that scleroderma cells may have increased the possibility of occurrence. CXCL16 is a new type of skin sclerosis inhibitor. Sclerosis is inhibited by siRNA. The results showed that CXCL16 was inhibited and the dermis thickness was decreased. The occurrence of various linear correlation factors (Col1A1, Col1a2, Ctgf, Tgfb1, Sna1, Acta2) was confirmed. CXCL16 is related to the linear maintenance of scleroderma, and is also related to the inhibition of skin sclerosis.