全身性強皮症の皮膚硬化におけるCXCL16の関与と治療ターゲットとしての検討

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本研究の目的は、全身性強皮症の皮膚硬化におけるCXCL16の役割を解明することである。最初に、健常者皮膚と全身性強皮症患者の皮膚を用いて、CXCL16の免疫染色を行った。全身性強皮症患者の皮膚において、CXCL16は線維芽細胞でより発現が高いことが観察された。血管内皮細胞、表皮角化細胞、浸潤細胞には差はみられなかった。次に、正常ヒト皮膚線維芽細胞をリコンビナントCXCL16で刺激した。この実験では、転写因子FLI1遺伝子を抑制した細胞を強皮症モデルとして用いた。転写因子FLI1の発現低下はヒトの全身性強皮症患者において疾患との関与が報告されている因子である。正常ヒト皮膚線維芽細胞をCXCL16で単純刺激すると、CXCR6の発現が有意に低下、COL1A1、COL1A2、TGFβ1、SNAI1、ACTA2の発現が有意に上昇した。細胞をFLI1 siRNAで処理し、FLI1遺伝子の発現を抑制した状態でCXCL16で刺激すると、CXCL16、CXCR6、COL1A2、TGFβ1の発現上昇がさらに増強された。CXCL16が線維化関連遺伝子の発現を上昇し、強皮症モデルの細胞でさらにそれらの発現が増強されている可能性が示唆された。次に、CXCL16を抑制することで皮膚硬化が改善するかマウスを用いて実験を行った。マウスにブレオマイシンを注射することで強皮症モデルマウスを作製できるが、同時にsiRNAを用いてCXCL16の発現を抑制した。その結果、CXCL16を抑制した状態でブレオマイシンを投与すると真皮の厚みが薄くなり、各種線維化関連因子（Col1A1, Col1a2, Ctgf, Tgfb1, Snai1, Acta2）の発現低下も確認できた。以上から、CXCL16は強皮症の線維化に関与していることが示唆され、それを抑制することで皮膚硬化を抑制できることが示された。