タンパク質恒常性維持機構に着目した頻脈誘発性心筋症の病態分子機序解明

阐明心动过速诱发心肌病的病理分子机制，重点关注蛋白质稳态维持机制

• 批准号: 22K20919
• 负责人: 伯井 秀行
• 金额: $ 1.83万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-08-31 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K20919/
• 关键词: 頻脈誘発性心筋症; 心筋可塑性; 細胞内タンパク質恒常性維持; リバースリモデリング

頻脈誘発性心筋症は、高齢化に伴い罹患者が増加の一途をたどる心房細動を含めた頻拍ストレス下において左室収縮障害を伴う心不全を発症し、さらに頻脈の改善に伴いその低下した心機能が改善する心筋疾患である。本疾患の病態分子機序として、神経体液性因子やミトコンドリア機能障害などの関与がこれまでに報告されているが、発症に関わる上流の分子メカニズムは未だに明らかでない。そこで本研究の目的は、頻脈誘発性心筋症の発症に関わる分子メカニズムについて細胞内タンパク質恒常性維持機構に着目し、独自に確立した機能解析系を用いて解明することである。まず、頻脈誘発性心筋症の実験モデルを作成するために、成獣マウス心臓スライスを用いた実験系を構築した。本心臓スライスはペーシング刺激に対して収縮力を発生することが確認できた。さらに今後ペーシング環境の酸素濃度および水素イオン指数等を詳細に検討することで長期間のペーシング刺激が行うことができる可能性が示唆された。次に、本疾患モデルとして適切な頻拍刺激条件を検討するため、新生仔ラットから単離した培養心筋細胞に対して持続的に電気刺激ペーシングを加えるシステムを用いた実験環境を確立した。ペーシング後の心筋細胞における肥大マーカーなど種々の遺伝子群発現の変化を指標として、本システムのペーシング時間・頻度・パルス幅や細胞培地条件について最適化を行った。最後に、生体内における頻脈刺激によるタンパク質恒常性維持機構に関わる分子群の変化を確認するために、ビーグル犬の右室心尖部にペースメーカーを挿入し最大6週間のペーシング刺激を行った心臓組織サンプルにおける遺伝子プロファイルの変化を経時的に評価した。

The number of patients with pulse-induced cardiomyopathy increased, and the number of patients with hypertension increased. The number of patients with atrial fibrillation increased, and the number of patients with left ventricular contractions increased. The number of patients with pulse-induced cardiomyopathy increased, and the number of patients with cardiac insufficiency increased. The number of patients with pulse-induced cardiomyopathy increased. The number of patients with pul The pathological molecular mechanism of this disease is related to the functional impairment of neurohumoral factors, and the molecular mechanism of the upstream is related to the development of the disease. The aim of this study is to investigate the molecular mechanisms involved in the development of PICDs and to establish a functional analysis system for the study of PICDs. The development of heart disease is a key factor in the development of heart disease. The first step is to confirm the existence of the stimulus. In the future, the acid concentration and water content index of the environment are discussed in detail, and the possibility of long-term stimulation is indicated. In addition, the condition of frequency stimulation is discussed in this paper, and the condition of frequency stimulation is established in the culture of cardiac muscle cells. The index of the development of the cell population after selection, the selection time, the frequency and the optimization of the cell culture conditions. Finally, in vivo, the identification of molecular group changes associated with the maintenance of quality constancy by frequency pulse stimulation, and evaluation of molecular group changes associated with the maintenance of quality constancy by frequency pulse stimulation for up to 6 weeks in the right ventricular apex of dogs.

项目成果

A novel causative gene BAG5 regulates calcium dynamics by region specific protein homeostasis in the failing heart

一种新的致病基因 BAG5 通过区域特异性蛋白质稳态调节衰竭心脏中的钙动态

• 发表时间: 2022
• 作者: Hideyuki Hakui;Yoshihiro Asano;Hidetaka Kioka;Yasushi Sakata
• 通讯作者: Yasushi Sakata

Refractory Ventricular Arrhythmias in a Patient With Dilated Cardiomyopathy Caused by a Nonsense Mutation in <i>BAG5</i>

由 <i>BAG5</i> 无义突变引起的扩张型心肌病患者难治性室性心律失常

• DOI: 10.1253/circj.cj-22-0329
• 发表时间: 2022
• 期刊: Circulation Journal
• 影响因子: 3.3
• 作者: Hakui Hideyuki;Kioka Hidetaka;Sera Fusako;Nakamoto Kei;Ozu Kentaro;Kuramoto Yuki;Miyashita Yohei;Ohtani Tomohito;Hikoso Shungo;Asano Yoshihiro;Sakata Yasushi
• 通讯作者: Sakata Yasushi

Identification of a novel causative gene for dilated cardiomyopathy requiring heart transplantation and elucidation of the mechanism of protein homeostasis in cardiomyocytes

鉴定需要心脏移植的扩张型心肌病的新致病基因并阐明心肌细胞中蛋白质稳态的机制

• 发表时间: 2022
• 作者: Haneda Yuka;Miyagawa‐Tomita Sachiko;Uchijima Yasunobu;Iwase Akiyasu;Asai Rieko;Kohro Takahide;Wada Youichiro;Kurihara Hiroki;Hideyuki Hakui
• 通讯作者: Hideyuki Hakui