ヒトとマウスのBMP受容体ALK2における1アミノ酸を介した活性制御機構の解明

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ALK2は、509アミノ酸からなる細胞膜貫通型キナーゼ受容体で、細胞外領域でBone Morphogenetic Protein (BMP)と結合し、細胞内領域のキナーゼ活性で細胞内にシグナルを伝達する。ヒトALK2の機能獲得型変異体が、複数の遺伝性疾患で同定されており、全身の軟組織で異所性骨化が起きる進行性骨化性線維異形成症 (FOP)は、遺伝的変異が見出された最初の疾患である。その後、脊椎の腱や靭帯が骨化するびまん性特発性骨増殖症 (DISH)症例や小児の脳腫瘍のびまん性橋膠腫 (DIPG)症例でも、ALK2のアミノ酸置換を伴う遺伝的変異が見つかっている。 我々は、ALK2シグナルの解析から、ヒトALK2とマウスALK2の活性に差があることを見出している。本研究では、ヒトALK2とマウスALK2で異なるアミノ酸残基に着目し、動物種の違いに由来する特定の1アミノ酸残基によって調整されるALK2活性制御機構の解明を進めている。本年度は、マウスALK2とヒトALK2で異なる細胞内領域の特定の1アミノ酸残基を別のアミノ酸残基に置換したALK2変異体の活性を比較解析した。また、ALK2のキナーゼ活性には、ALK2とは別のもう1種類のII型受容体が重要とされている。本年度の結果から、ヒトALK2とマウスALK2の活性の差についても、II型受容体が重要であることが予想されたため、ゲノム編集によるII型受容体ノックアウト細胞作製の準備を進めた。