PPARαアゴニストによる神経保護効果と分子制御機構の解明

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本研究ではPPARαアゴニストの網膜神経節細胞および視神経軸索障害に対する抑制効果の分子機構の解明を目的としている。現在わが国での中途失明の原因は緑内障と糖尿病網膜症を合わせると約半数を占め、いずれも網膜神経節細胞死を生じる。既存の治療法では症状の進行抑制に限界があり、細胞死を抑制する新たな治療法の開発が求められている。これまでに研究代表者は網膜神経節細胞障害モデルラットに対して選択的PPARαアゴニストであるペマフィブラートの内服が抗アポトーシス効果を示すことを発見している。糖尿病網膜症や緑内障でも障害される網膜神経節細胞に対するアポトーシス抑制は今後の神経保護治療開発への糸口となり得る。加えてペマフィブラートは他のフィブラート系の薬剤と異なり肝排泄であるため糖尿病患者で合併が懸念される腎機能障害患者への投与も行いやすい。これまでの研究ではペマフィブラートによって転写因子c-Junのリン酸化が抑制されていることが分かっている。c-Junは細胞外から核内へのシグナル伝達経路であるMAPK経路の一つであるJNK経路に属しており様々なストレス反応でリン酸化され細胞死への誘導に関与している。この経路での詳細な分子機構の解明を現在進めている。今回の研究において、現在までに視神経軸索障害モデルである高眼圧モデルラットでの視神経軸索数の減少がペマフィブラート内服によって有意に抑制されることが確認できた。今回の実験では網膜神経節細胞障害モデルと異なり神経軸索自体への影響を調べており、分子機構もc-JunをはじめとしたMAPK経路以外での変化もないか様々な分子機構への影響に関して現在機序解明を進めている。