JAK2/STAT経路を介した新規口蓋裂発症メカニズムの解明と治療薬の探索

通过JAK2/STAT通路阐明腭裂发生的新机制并寻找治疗药物

• 批准号: 22K21036
• 负责人: 吉田 尚起
• 金额: $ 1.83万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-08-31 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K21036/
• 关键词: 口蓋裂; JAK2/STAT経路; MEE細胞; AG490

口唇口蓋裂は多くの機能不全や審美障害を伴い患者のQOLを著しく低下させる。口蓋裂は二次口蓋の癒合不全により生じ、二次口蓋の癒合には口蓋突起の先端に存在するMEE細胞が消失することが必要である。口蓋裂は多因子性の疾患であり、その原因となる因子は一部報告されているが、まだ不明なものも多く存在すると考えられており、当教室では以前から口蓋裂発症のメカニズムの解明に取り組んできた。炎症で代表的なJAK2/STAT経路は自己免疫疾患をはじめ様々な疾患の原因となっており、STAT3の機能欠失が原因で起こる原発性免疫不全症候群の高IgE症候群では随伴症状として口蓋裂が報告されている。当教室ではJAK2/STAT経路に着目し、既にJAK2/STAT経路特異的阻害剤 (AG490) を用いて、JAK2/STAT経路の異常がMEE細胞の消失を阻害することで口蓋裂を発症することを明らかにした。しかし、JAK2/STAT経路の異常がMEE細胞にどのようなメカニズムで影響を及ぼしているのかは明らかにできていない。そこで本研究では、JAK2/STAT経路の異常によるMEE細胞の遺伝子発現の変化を網羅的に解析することでMEE細胞の消失に及ぼす影響を解析し、MEE細胞の消失を正常化できる分子標的薬を探索することによって、JAK2/STAT経路の異常により生じる口蓋裂を予防する方法を解明する。本研究を遂行する事により、MEE細胞におけるJAK2/STAT経路の役割を解明することが可能であり、JAK2/STAT経路の異常による口蓋裂に対する新規治療法の開発に挑戦できる。本年度はJAK2/STAT経路阻害を行った口蓋組織のMEE細胞からRNA採取し、RNA-seqを用いて網羅的に解析することでJAK2/STAT経路阻害によりMEE細胞において変動する分子を明らかにした。

Lip flap cracks are more functional and aesthetic barriers are associated with patients 'QOL. It is necessary for MEE cells to disappear due to incomplete healing of secondary flaps. The cause of the multifactorial disease is a part of the report. The cause of the disease is unknown. There are many factors that cause the disease. When the classroom is open, the cause of the disease is clear. Inflammation represents the JAK2/STAT pathway, which is the cause of immune disorders and STAT3 dysfunction, the cause of primary immunodeficiency syndrome and hyperIgE syndrome, and the associated symptoms and reports of cleft palate. When the JAK2/STAT circuit is exposed in the classroom, the JAK2/STAT circuit specific inhibitor (AG490) is used, the JAK2/STAT circuit is abnormal, and the EEE cells disappear. Abnormality of JAK2/STAT pathway affects MEE-cell cycle, and changes in JAK2/STAT pathway. In this study, we analyzed the abnormal JAK2/STAT pathway and the changes of MEE-cell gene expression, analyzed the disappearance of MEE-cells and the effects of MEE-cell disappearance, explored the molecular markers, and explained the methods to prevent the abnormal JAK2/STAT pathway from cracking. This study was conducted to explore the possibility of developing new therapies for JAK2/STAT pathway abnormalities in MEEs. This year, JAK2/STAT pathway inhibitors were detected in MEE-derived tissues, including RNA uptake and RNA-seq activity.

项目成果

口蓋突起上皮の癒合におけるJAK2/STAT経路の役割について

JAK2/STAT通路在腭突上皮融合中的作用

• 发表时间: 2022
• 作者: Takahashi Ryosuke;Atsuta Ikiru;Narimatsu Ikue;Yamaza Takayoshi;Zhang Xiaoxu;Egashira Yuki;Koyano Kiyoshi;Ayukawa Yasunori;吉田尚起
• 通讯作者: 吉田尚起