ビスフォスフォネート製剤関連顎骨壊死の病態機序の解明と,PAI-1の関与についての検討

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骨吸収を抑制するビスフォスフォネート(BP)製剤の開発により、骨粗鬆症や悪性腫瘍骨転移の治療成績は飛躍的に向上したが、重大な副作用としてBP製剤関連顎骨壊死（BRONJ）が問題になっている。BRONJのメカニズムには未だ不明な点が多く、治療方法は確立されておらず、根治が難しい。申請者らは、糖尿病(DM)モデルマウスを用いた検討により、plasminogen activator inhibitor-1（PAI-1）が、骨修復遅延に関与することを見いだした。本研究では、BRONJモデルマウスを用いて、BRONJの発症メカニズムと、発症・増悪過程におけるPAI-1の関与を検討することにより、BRONJの発症予防や治療成績を向上させることを目的としている。本年度は、野生型（WT）マウスとPAI-1遺伝子欠損（PAI-1KO）マウスを使用し、ゾレドロン酸（ZA）投与により破骨細胞機能を抑制させた状態で、上顎第一大臼歯の抜歯を行うことでBRONJモデルの立ち上げを行い、顎骨壊死が誘発されることを確認した。さらにストレプトゾトシン（STZ）を投与することでDMを誘発し、顎骨壊死発症への影響を解析している。具体的には、①WT、ZA(+)、STZ(-)②WT、ZA(+)、STZ(+)③PAI-1WT、ZA(+)、STZ(-)④PAI-1KO、ZA(+)、STZ(+)の4群を設定し、マウスの上顎第一大臼歯を抜歯した後、1、2、3、4週間後にマイクロCTで撮影し、抜歯窩に生じた新生骨を評価することで、創傷治癒遅延や顎骨壊死発症の状況について解析を進めている。さらに、抜歯4週後に解剖を行い、上顎骨を摘出し、抜歯窩の治癒過程の組織学的解析を進めている。これらにより、BRONJ発症のメカニズムにおけるDM状態の影響や、DM状態による血清PAI-1上昇のBRONJ発症への影響が明らかになると考えている。