ビスフォスフォネート製剤関連顎骨壊死の病態機序の解明と,PAI-1の関与についての検討

双膦酸盐相关颌骨坏死发病机制的阐明及PAI-1参与的研究

• 批准号: 22K21051
• 负责人: 木下 優子
• 金额: $ 1.83万
• 依托单位: Kindai University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-08-31 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K21051/
• 关键词: 薬剤関連顎骨壊死; PAI-1; 組織線溶系; 糖尿病; ビスフォスフォネート製剤

骨吸収を抑制するビスフォスフォネート(BP)製剤の開発により、骨粗鬆症や悪性腫瘍骨転移の治療成績は飛躍的に向上したが、重大な副作用としてBP製剤関連顎骨壊死（BRONJ）が問題になっている。BRONJのメカニズムには未だ不明な点が多く、治療方法は確立されておらず、根治が難しい。申請者らは、糖尿病(DM)モデルマウスを用いた検討により、plasminogen activator inhibitor-1（PAI-1）が、骨修復遅延に関与することを見いだした。本研究では、BRONJモデルマウスを用いて、BRONJの発症メカニズムと、発症・増悪過程におけるPAI-1の関与を検討することにより、BRONJの発症予防や治療成績を向上させることを目的としている。本年度は、野生型（WT）マウスとPAI-1遺伝子欠損（PAI-1KO）マウスを使用し、ゾレドロン酸（ZA）投与により破骨細胞機能を抑制させた状態で、上顎第一大臼歯の抜歯を行うことでBRONJモデルの立ち上げを行い、顎骨壊死が誘発されることを確認した。さらにストレプトゾトシン（STZ）を投与することでDMを誘発し、顎骨壊死発症への影響を解析している。具体的には、①WT、ZA(+)、STZ(-)②WT、ZA(+)、STZ(+)③PAI-1WT、ZA(+)、STZ(-)④PAI-1KO、ZA(+)、STZ(+)の4群を設定し、マウスの上顎第一大臼歯を抜歯した後、1、2、3、4週間後にマイクロCTで撮影し、抜歯窩に生じた新生骨を評価することで、創傷治癒遅延や顎骨壊死発症の状況について解析を進めている。さらに、抜歯4週後に解剖を行い、上顎骨を摘出し、抜歯窩の治癒過程の組織学的解析を進めている。これらにより、BRONJ発症のメカニズムにおけるDM状態の影響や、DM状態による血清PAI-1上昇のBRONJ発症への影響が明らかになると考えている。

Bone absorption 収 を inhibit す る ビ ス フ ォ ス フ ォ ネ ー ト (BP) tonic の open 発 に よ り, bone thick pine や 悪 sex is swollen sores bone is planning to move の treatment result に は jump up し た が, major な side-effects と し て BP system tonic jaw bone 壊 masato dead (BRONJ) が problem に な っ て い る. BRONJ has メカニズムに だ unexplained だ unclear な points が many く, the treatment method <s:1> established されておらず, and it is difficult to cure が. Applicants ら は, diabetes mellitus (DM) モ デ ル マ ウ ス を with い た beg に 検 よ り, plasminogen activator inhibitor 1 (PAI 1) が, bone repair 遅 delay に masato and す る こ と を see い だ し た. This study で は, BRONJ モ デ ル マ ウ ス を with い て, BRONJ の 発 disease メ カ ニ ズ ム と, 発 raised 悪 process に お け る PAI - 1 の masato and を beg す 検 る こ と に よ り, BRONJ の therapy to prevent や disease 発 grades を upward さ せ る こ と を purpose と し て い る. This year は, wild type (WT) マ ウ ス と PAI - 1 heritage 伝 son owe loss (ko) PAI - 1 マ ウ ス を use し, ゾ レ ド ロ ン acid (ZA) and に よ り osteoclast function を inhibit さ せ た state で, large maxillary first mortar 歯 の sorting 歯 を line う こ と で BRONJ モ デ ル の stand on ち げ を い, jaw 壊 die が 発 lure さ れ る こ と を Confirm that た. さ ら に ス ト レ プ ト ゾ ト シ ン (STZ) を cast and す る こ と で DM を 発 lure し, jaw 壊 die 発 へ の effect を resolution し て い る. Specific に は, (1) WT, ZA (+), STZ (-) (2) WT, ZA (+), STZ (+) (3) PAI - 1 WT, ZA (+), STZ ko, ZA (-) (4) PAI - 1 (+), STZ (+) 4 set group of を し の, マ ウ ス の palate first big mortar 歯 を sorting 歯 し た after, 1, 2, 3, 4 weeks between に マ イ ク ロ CT で pinch of shadow, such as sorting 歯 し に raw じ た new bone を review 価 す る こ と で, wound healing 遅 delay や jawbone 壊 die 発 disease condition の に つ い て parsing を into め て い る. さ ら に, four weeks に sorting 歯 anatomical を い, upper jaw bone を pick out, such as sorting 歯 し の healing の histologic analysis を into め て い る. こ れ ら に よ り, BRONJ 発 disease の メ カ ニ ズ ム に お け る DM の influence や, DM state に よ る rising serum PAI - 1 の BRONJ 発 disease へ の influence が Ming ら か に な る と exam え て い る.