ビスフォスフォネート製剤関連顎骨壊死の病態機序の解明と,PAI-1の関与についての検討

双膦酸盐相关颌骨坏死发病机制的阐明及PAI-1参与的研究

• 批准号: 22K21051
• 负责人: 木下 優子
• 金额: $ 1.83万
• 依托单位: Kindai University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-08-31 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K21051/
• 关键词: 薬剤関連顎骨壊死; PAI-1; 組織線溶系; 糖尿病; ビスフォスフォネート製剤

骨吸収を抑制するビスフォスフォネート(BP)製剤の開発により、骨粗鬆症や悪性腫瘍骨転移の治療成績は飛躍的に向上したが、重大な副作用としてBP製剤関連顎骨壊死（BRONJ）が問題になっている。BRONJのメカニズムには未だ不明な点が多く、治療方法は確立されておらず、根治が難しい。申請者らは、糖尿病(DM)モデルマウスを用いた検討により、plasminogen activator inhibitor-1（PAI-1）が、骨修復遅延に関与することを見いだした。本研究では、BRONJモデルマウスを用いて、BRONJの発症メカニズムと、発症・増悪過程におけるPAI-1の関与を検討することにより、BRONJの発症予防や治療成績を向上させることを目的としている。本年度は、野生型（WT）マウスとPAI-1遺伝子欠損（PAI-1KO）マウスを使用し、ゾレドロン酸（ZA）投与により破骨細胞機能を抑制させた状態で、上顎第一大臼歯の抜歯を行うことでBRONJモデルの立ち上げを行い、顎骨壊死が誘発されることを確認した。さらにストレプトゾトシン（STZ）を投与することでDMを誘発し、顎骨壊死発症への影響を解析している。具体的には、①WT、ZA(+)、STZ(-)②WT、ZA(+)、STZ(+)③PAI-1WT、ZA(+)、STZ(-)④PAI-1KO、ZA(+)、STZ(+)の4群を設定し、マウスの上顎第一大臼歯を抜歯した後、1、2、3、4週間後にマイクロCTで撮影し、抜歯窩に生じた新生骨を評価することで、創傷治癒遅延や顎骨壊死発症の状況について解析を進めている。さらに、抜歯4週後に解剖を行い、上顎骨を摘出し、抜歯窩の治癒過程の組織学的解析を進めている。これらにより、BRONJ発症のメカニズムにおけるDM状態の影響や、DM状態による血清PAI-1上昇のBRONJ発症への影響が明らかになると考えている。

The development of bone resorption inhibitors (BP) has led to a dramatic improvement in the treatment of osteoporosis and bone migration, with significant side effects and BP inhibitors associated with bone marrow death (BRONJ). BRONJ's medical records show that there are many unknown points, treatment methods are established, and radical treatment is difficult. The applicant has diabetes mellitus (DM), plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) and bone repair delay. This study aims to improve the efficacy of BRONJ in the development and progression of PAI-1. This year, wild type (WT) and PAI-1 gene deficiency (PAI-1KO) were used to inhibit osteoclast function, and the first maxillary tooth was treated with BRONJ. The analysis of DM induction and jaw disease effects in STZ Specifically, ①WT, ZA(+), STZ(-)②WT, ZA(+), STZ(+)③PAI-1WT, ZA(+), STZ(-)④PAI-1KO, ZA(+), STZ(+) four groups were set up, and the CT images, the evaluation of new bone formation, the delay of wound healing, and the status of jaw bone disease were analyzed after 1, 2, 3, and 4 weeks of the first maxillary molar. At present, the anatomy of the teeth after 4 weeks, the extraction of the maxilla, and the histological analysis of the healing process of the teeth socket are progressing. The effect of DM status on the development of BRONJ syndrome and the increase of serum PAI-1 in DM status are discussed.