PAI-1・免疫チェックポイント相互阻害による新規免疫療法の開発

通过PAI-1和免疫检查点的相互抑制开发新型免疫疗法

• 批准号: 22K08399
• 负责人: 神林 由美
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08399/
• 关键词: PAI-1; メラノーマ; M2マクロファージ; 腫瘍内浸潤リンパ球; 抗PD-1抗体治療効果; 悪性黒色腫; 抗PD-1抗体; PAI-I阻害薬; 免疫療法; ケモカイン

当該年度は初めにin vitroでPAI-1のマクロファージの極性に与える影響を検証するため、どの分化段階のマクロファージが適切であるか検証した。その結果、PAI-1の極性に最も影響する単球由来M2マクロファージは、健常人末梢血のCD14よりM-CSFにより誘導した初期段階の未分化M2マクロファージが最適であることが明らかとなった。そこで各種濃度のPAI-1で上記単球由来M2マクロファージを刺激したところ、PAI-1はマクロファージからのTh1 (CXCL10)、Th2ケモカイン（CCL22）を減少させること、単球・好中球遊走関連ケモカイン（CXCL5）を増加させることが明らかとなった。これまで、PAI-1が腫瘍随伴性マクロファージやメラノーマ細胞のPD-L1の発現を低下させ抗PD-1抗体の治療効果を低下させることがマウスレベルで報告されていることから、ヒトメラノーマ検体でも同様にPAI-1の発現が抗PD1抗体の治療効果に相関するかを検証した。その結果、抗PD-1抗体無効群に比べて有効群では組織中のPAI-1の発現が統計学的有意に低下していること、血清中PAI-1が低下していることが明らかとなった。更にこれら両群の組織検体で腫瘍内CD8＋リンパ球数を検証したところ、PAI-1高度発現群ではCD8陽性細胞数が低下していることが明らかとなった。更にPAI-1の腫瘍進行に与える影響を検証するため、M2マクロファージの血管新生因子への影響を検討した。その結果、PAI-1はM2マクロファージのMMP-2, MMP-9, VEGF-AのmRNA発現およびタンパク産生を更新することが明らかとなった。これらの結果はメラノーマにおけるPAI-1のさらなる腫瘍進行への影響を検証する上で重要な基礎データとなりうる。

When the year began, PAI-1 was identified in vitro-related polarity and impact. Results: The polarity of PAI-1 was the most important factor affecting M2 differentiation. CD14 in healthy human peripheral blood was the most important factor affecting M2 differentiation. PAI-1 at various concentrations decreased from M2 to Th1 (CXCL10) and Th2 to Th1 (CCL22), and increased from CXCL5 to Th1. This is the first time that PAI-1 has been reported to be associated with a decrease in the production of PD-L1 in tumor-dependent cells and a decrease in the therapeutic effect of anti-PD-1 antibodies. The results showed that there was a statistically significant decrease in PAI-1 levels in tissues and in serum. In addition, the number of CD8 + cells in tumor tissues was significantly lower than that of PAI-1-positive cells. To investigate the effects of PAI-1 on tumor progression and angiogenesis The results showed that PAI-1 mRNA expression in MMP-2, MMP-9, VEGF-A mRNA and protein expression in M2 mRNA were updated. The results of this study are based on the findings of PAI-1 and its effect on tumor progression.

项目成果

Successful treatment of metastatic fibrosarcomatous dermatofibrosarcoma protuberans with imatinib mesylate.

用甲磺酸伊马替尼成功治疗转移性纤维肉瘤隆突性皮肤纤维肉瘤。

• DOI: 10.1111/dth.15736
• 发表时间: 2022
• 期刊: Dermatologic Therapy
• 影响因子: 3.6
• 作者: Kambayashi Y;Kasahara Y;Ohuchi K;Amagai R;Hashimoto A;Asano Y;Fujimura T.
• 通讯作者: Fujimura T.

Successful treatment of CD8+ syringotropic mycosis fungoides with bexarotene and local radiotherapy

贝沙罗汀联合局部放疗成功治疗 CD8 嗜汗管蕈样肉芽肿

• DOI: 10.1111/dth.15850
• 发表时间: 2022
• 期刊: Dermatologic Therapy
• 影响因子: 3.6
• 作者: Yamamoto Haruka;Kambayashi Yumi;Tamabuchi Erika;Hashimoto Akira;Asano Yoshihide;Fujimura Taku
• 通讯作者: Fujimura Taku

骨髄癌腫症を呈した悪性黒色腫の1例；本邦報告例のまとめ

日本报告的恶性黑色素瘤伴骨髓癌病例总结

• 发表时间: 2022
• 作者: 神林由美;髙橋隼也;橋本彰;藤村卓;市川聡
• 通讯作者: 市川聡

LL-37 Might Promote Local Invasion of Melanoma by Activating Melanoma Cells and Tumor-Associated Macrophages.

• DOI: 10.3390/cancers15061678
• 发表时间: 2023-03-09
• 期刊: Cancers
• 影响因子: 5.2

Cutaneous T-cell lymphoma treated with mogamulizumab monotherapy and mogamulizumab plus etoposide combined therapy: A real-world case series.

使用 mogamulizumab 单药疗法和 mogamulizumab 加依托泊苷联合疗法治疗皮肤 T 细胞淋巴瘤：真实世界病例系列。

• DOI: 10.1111/dth.15858
• 发表时间: 2022
• 期刊: Dermatologic Therapy
• 影响因子: 3.6
• 作者: Amagai R;Kambayashi Y;Ohuchi K;Furudate S;Hashimoto A;Asano Y;Fujimura T.
• 通讯作者: Fujimura T.