身体運動と繊毛運動による脳脊髄液・脳内間質液の流動を介する認知症・うつの抑制機構

通过体育锻炼和纤毛运动使脑脊液和脑间质液流动介导的痴呆和抑郁症的抑制机制

• 批准号: 22K21268
• 负责人: 越智 亮介
• 金额: $ 1.83万
• 依托单位: National Cardiovascular Center Research Institute
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-08-31 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K21268/
• 关键词: 運動; 脳脊髄液; 間質液; 認知症; うつ病; 不安

これまでに、運動が認知症・うつ症状を改善することが明らかにされているが、この運動の効果の分子機構は明らかにされていない。本研究は、身体運動時の頭部の動きにより制御される脳脊髄液・脳内間質液の流動に着目し、運動が認知症・うつ症状を抑制する分子メカニズムを明らかにすることを目的とする。研究代表者が所属しているグループは、身体運動時の頭部の動きを再現する介入として、麻酔下に行う受動的頭部上下動を用いていた。しかし、麻酔が認知機能やうつ様行動を評価する行動テストの結果に影響することが分かったため、無麻酔にて介入できる系である受動的全身上下動を開発した。この受動的全身上下動は、高脂肪餌飼育モデルマウスにおける認知機能障害とうつ様行動、粉餌飼育モデルマウスにおける認知機能障害、及び身体拘束ストレスモデルマウスにおける不安様行動を軽減・抑制することを見出した。また、脳脊髄液の動態を評価する方法の確立に取り組んだ。脳脊髄液の流動経路を探索するため、マウスの大槽内に蛍光デキストランを注入し、摘出脳観察と多光子顕微鏡を用いた脳ライブイメージングにて蛍光局在を追跡した。分子量3 kDと2000 kDの蛍光デキストランの動態を比較したところ、注入30分後に摘出した脳において、どちらのデキストランでも視床下部と大脳皮質腹側で血管基底膜への局在が観察されたが間質局在は3 kDデキストランでのみ認められた。これは、間質への脳脊髄液流入は単なる液体のbulk移動ではなく流動分子の径等に依存することを示唆する。加えて、脳ライブイメージングでも、マウス大槽内に注入した3 kD蛍光デキストランは大脳皮質背外側表層部の血管基底膜と間質にて認められた。

迄今为止，已经表明运动可以改善痴呆症和抑郁症状，但是尚未阐明该运动作用的分子机制。这项研究的重点是脑脊液和肾上腺内液的流动，这些液在体育锻炼过程中由头部运动控制，旨在阐明运动抑制痴呆症和抑郁症状的分子机制。首席研究者属于麻醉下使用的被动头部运动的小组，作为在体育锻炼过程中复制头部运动的干预措施。但是，由于发现麻醉会影响评估认知功能和类似抑郁症行为的行为测试的结果，因此我们开发了上下运动的被动系统，可以在没有麻醉的情况下进行干预。发现这种被动的系统性上下运动可减少和抑制高脂饮食喂养小鼠的认知功能障碍和抑郁样行为，粉状小鼠的认知功能障碍以及在物理约束压力模型小鼠中的焦虑行为。他还致力于建立一种评估脑脊液动力学的方法。为了搜索脑脊液的流动途径，将荧光右旋烷注入小鼠的CISSA中，并通过使用多光子显微镜进行切除的脑观察和活脑成像来跟踪荧光定位。当将荧光右旋体的动力学与3 kd和2000 kD的分子量进行比较时，在注射后30分钟移除的大脑中，在下丘脑中的两个葡萄膜中观察到了血管基底膜的定位，但仅在大脑皮层的腹侧和腹侧侧面，但仅在脑皮质化位置，但仅在3 k dextran中观察到。 This suggests that cerebrospinal fluid inflow into the interstitial space depends not simply on the bulk movement of the fluid, but on the diameter of the fluid molecule, etc. Additionally, live brain imaging also showed that 3 kD fluorescent dextran injected into the mouse cissa magnitude was observed in the vascular basement membrane and interstitial stroma of the dorsolateral superficial layer of the cerebral皮质。

项目成果

蛍光イメージングによる脳脊髄液流動経路の解析

利用荧光成像分析脑脊液流动路径

• 发表时间: 2023
• 作者: 越智亮介;﨑谷直義;澤田泰宏;望月直樹
• 通讯作者: 望月直樹