がん微小環境における腫瘍血管内皮の異常性獲得のメカニズムの解明

阐明肿瘤微环境中肿瘤血管内皮异常获得机制

• 批准号: 23890009
• 负责人: 秋山 廣輔
• 金额: $ 2.08万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011-08-24 至 2013-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-23890009/
• 关键词: 細胞・組織

現存の血管新生阻害剤は「腫瘍血管は正常な血管」という基本概念のもと開発されてきたことが考えられる。しかし近年、腫瘍血管内皮細胞は正常血管内皮細胞と比べ形態学的、遺伝学的に異常であることがわかってきた。これまで申請者の所属する研究グループは、腫瘍血管内皮細胞の分離・培養に世界に先駆けて成功し、それらが、正常血管内皮に比べ、growth factorや薬剤への感受性や遺伝子発現，増殖能，遊走能などが異なることを報告してきた。(Hida et.al, Cancer Res 2004, 2005, 2006, Cancer Sci 2009, BBRC 2010, Br.J Cancer 2011, Int J Cancer 2011）しかしながら、腫瘍血管内皮細胞が異常性を獲得するメカニズムはほとんどわかっていない。今回我々は高転移腫瘍培養上清のサイトカインアレイを行い、特定のサイトカインがコントロールに比べ多く含まれていることを突き止めた。そのうち腫瘍細胞由来のVEGFが正常血管内皮に作用し多剤耐性遺伝子MDR1の発現亢進を伴い抗がん剤に対し薬剤抵抗性を獲得することを見出した。(Akiyama et.al, Am J Pathol 2012)また、腫瘍培養上清から分離した微小胞が正常血管内皮に取り込まれ、運動能、管腔形成の亢進を引き起こすことを見出した。(Kawamoto et.al, PLoS ONE 2012)これらの結果は腫瘍微小環境における腫瘍血管の異常性の獲得の原因因子として、腫瘍細胞によって産生されるサイトカインや微小胞（微小胞中のmicro RNAも含め）などであることが示唆される。その原因因子を抑えることで腫瘍組織内の腫瘍血管新生の制御につなげることを目指すための基盤研究として非常に重要である。

The basic concept of angiogenesis inhibition is "swollen blood vessels are normal blood vessels." In recent years, the vascular endothelial cells of tumors have become morphologically and genetically abnormal compared to normal vascular endothelial cells. The applicant's research team reported that the isolation and culture of tumor vascular endothelial cells in the world was successful, and the sensitivity of normal vascular endothelial cells, growth factors, and agents to gene development, proliferation, and migration was different. (Hida et.al, Cancer Res 2004, 2005, 2006, Cancer Sci 2009, BBRC 2010, Br.J Cancer 2011, Int J Cancer 2011). This time, we have a high-level culture supernatant, a specific culture supernatant, a high-level culture supernatant, and a specific culture supernatant. VEGF, which is derived from tumor cells, plays an important role in normal vascular endothelium, and the expression of MDR1 is also increased. (Akiyama et.al, Am J Pathol 2012) The supernatant of tumor culture was isolated from normal vascular endothelium, and the hyperactivity of exercise energy and lumen formation was observed. (Kawamoto et.al, PLoS ONE 2012) These results include factors causing abnormal acquisition of tumor blood vessels in tumor microenvironment, tumor cell production, and microcells (microRNA in microcells). It is very important to study the causes of tumor angiogenesis in tumor tissues.

项目成果

転移能の異なる腫瘍由来の血管内皮の特性解析

具有不同转移潜能的肿瘤来源的血管内皮的表征

• 作者: 3.大賀則孝;石川修平;樋田泰浩;秋山廣輔;間石奈湖;川本泰輔;進藤正信;樋田京子
• 通讯作者: 樋田京子

腫瘍血管内皮細胞におけるALDHの発現解析とALDH高活性血管内皮細胞の特性解析

肿瘤血管内皮细胞中ALDH的表达分析及高ALDH活性血管内皮细胞的表征

• 发表时间: 2012
• 作者: 黒田康勝;出澤真理;大村瞳
• 通讯作者: 大村瞳

Tumor-derived microvesicles induce proangiogenic phenotype in endothelial cells via endocytosis.

• DOI: 10.1371/journal.pone.0034045
• 发表时间: 2012
• 期刊: PloS one
• 影响因子: 3.7
• 作者: Kawamoto T;Ohga N;Akiyama K;Hirata N;Kitahara S;Maishi N;Osawa T;Yamamoto K;Kondoh M;Shindoh M;Hida Y;Hida K
• 通讯作者: Hida K

Tumor endothelial cell s acquire drug resistance by MDR1 upregulation

肿瘤内皮细胞通过MDR1上调获得耐药性

• 发表时间: 2012
• 作者: Muraki C;Ohga N;Hida Y;Nishihara H;Kato Y;Tsuchiya K;Matsuda K;Totsuka Y;Shindoh M;Hida K.;Kurosu T.;Kibria G.;Hida K.;Hida K.;樋田京子;樋田京子;Hida K.;樋田京子;樋田京子;Hida K.;Hida K.
• 通讯作者: Hida K.

Biglycan is a specific marker and an autocrine angiogenic factor of tumor endothelial cells

双糖链蛋白聚糖是肿瘤内皮细胞的特异性标记物和自分泌血管生成因子

• 发表时间: 2012
• 期刊: Br J Cancer
• 作者: Yamamoto K;Ohga N;Hida Y;Maishi N;Kawamoto T;Kitayama K;Akiyama K;Osawa T;Kondoh M;et al
• 通讯作者: et al