HVEMを標的とした自己免疫疾患に対する新規治療法の開発

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Hypoxia inducible factor (HIF)は低酸素誘導性の転写因子で、低酸素状態における血管新生や造血の促進、慢性炎症や癌の進展に関与することが知られているが、リンパ球による免疫応答におけるHIFの役割については解明されていない。最近の我々の研究により、免疫細胞に幅広く発現する共シグナル分子のHVEM(Herpes virus entry mediator)がHIFの機能亢進に関与することが判明した。一方でHIFは炎症性のTh17(T helper type 17)細胞の分化・発展に関与することが示されている。そこで本研究では、HVEMがHIFを介してTh17細胞の誘導を促進するという仮説を立て、これを動物モデルを用いて検証する。平成24年度はまずin vitroでHVEMシグナル刺激によってリンパ球がTh17関連サイトカインを産生するかを検討した。マウスから分離したTリンパ球を抗CD3抗体とコントロールIgGあるいはHVEMシグナル刺激抗体(HM3.30)で刺激したところ、コントロール群と比較しHM3.30投与群はIL-17aを含むTh17関連サイトカインの産生が有意に上昇していた。次にHM3.30によるin vivoの効果を検討した。マウスにコントロールIgGまたはHM3.30を200ug腹腔内投与し4日後に脾臓を摘出した。Th17細胞を同定するため脾細胞をPMAとionomycinにて4時間刺激し、flow cytometryにてIL-17aサイトカインの産生を解析すると、コントロール群に比べHM3.30投与群で有意にIL-17a産生細胞の割合が増加していた。現在、再現性を確認すると共にTH17誘導性の疾患であるEAE（experimental　autoimmune encephalomyelitis）におけるHM3.30の役割について検討中である。