血漿カリクレイン・キニン系の糖尿病黄斑浮腫への関与

血浆激肽释放酶-激肽系统参与糖尿病黄斑水肿

• 批准号: 24890285
• 负责人: 喜多 岳志
• 金额: $ 1.08万
• 依托单位: Fukuoka Dental College
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2012-08-31 至 2014-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-24890285/
• 关键词: 糖尿病網膜症

糖尿病の合併症である糖尿病網膜症において視力低下の主因の一つとなる糖尿病黄斑浮腫は近年の治療法の進歩にもかかわらず未だに視力予後が不良である。糖尿病黄斑浮腫の基本病態は網膜血管の透過性亢進とそれによって血管外に漏出した血漿成分が黄斑部に貯留することによる黄斑浮腫の形成である。我々は過去の研究において全身に発作性の浮腫を来す遺伝性血管性浮腫の病態に深く関与していることが知られている血漿カリクレイン・キニン系（血漿KKS）を構成する因子が糖尿病黄斑浮腫の患者より手術の際に採取した硝子体液中に高濃度存在することを明らかにした。本研究では、糖尿病黄斑浮腫の病態形成における血漿KKSの関与およびそのメカニズムを明らかにし、さらに血漿KKSを治療標的とした糖尿病黄斑浮腫に対する新規薬物療法の開発を目指す。本年度の研究において、血漿KKSの活性化によって産生されるブラジキニン(BK)、des-Arg9-ブラジキニン(DABK)を糖尿病ラット硝子体中に投与すると、BKは投与後40分と早期かつ一過性に、DABKは投与後48時間と遅発性に網膜血管透過性を亢進させ、それらの作用はNOS(nitric oxidesynthase)の阻害剤であるL-NAMEで著明に抑制された。そこで、BK, DABKで培養細胞を刺激したところ、BKは培養網膜血管内皮細胞におけるeNOS(endothelial NOS)のリン酸化亢進を、DABKは培養アストロサイトにおけるiNOS(inducible NOS)の発現亢進をそれぞれ誘導した。さらに、糖尿病を誘発させたeNOS遺伝子欠損マウス硝子体中にBKを、iNOS遺伝子欠損マウス硝子体中にDABKを投与したところいずれにおいても有意な網膜血管透過性亢進作用を有さなかったことから、網膜血管透過性亢進におけるこれらのメカニズムの関与を裏付けることができた。

Diabetic complications Diabetic retinopathy Diabetic macular edema Diabetic retinopathy Diabetic retinopathy Diabetic macular edema Diabetic macular The basic pathology of diabetic macular edema is hyperpermeability of retinal blood vessels, extravascular leakage, and accumulation of plasma components in macular areas. In the past, we have studied the relationship between systemic edema and the pathogenesis of hereditary angioedema. We have found that plasma KKS is a factor that causes high concentrations of nitrates in the body fluids of diabetic macular edema patients during surgery. This study aims to clarify the relationship between plasma KKS and the pathogenesis of diabetic macular edema and to develop new pharmacologic therapies for diabetic macular edema. In this year's study, the activation of KKS in plasma was induced by BK and des-Arg9-BK (DABK) in diabetic nitrates. BK was administered transiently at the early stage after 40 min, DABK was administered transiently at the early stage after 48 min, and the retinal vascular permeability was increased. The effects of BK and des-Arg 9-BK on NOS(nitric oxide synthase) were inhibited by L-NAME. In addition, BK, DABK can stimulate cultured cells, BK can stimulate the hyperacidification of eNOS(endothelial NOS) in cultured retinal vascular endothelial cells, and DABK can induce the hyperactivation of iNOS(inducible NOS) in cultured retinal vascular endothelial cells. In addition, diabetes induced by eNOS gene deficiency in the nitrate, BK, iNOS gene deficiency in the nitrate, DABK and DABK in the nitrate, the increase in retinal vascular permeability, and the increase in retinal vascular permeability.