血漿カリクレイン・キニン系の糖尿病黄斑浮腫への関与

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糖尿病の合併症である糖尿病網膜症において視力低下の主因の一つとなる糖尿病黄斑浮腫は近年の治療法の進歩にもかかわらず未だに視力予後が不良である。糖尿病黄斑浮腫の基本病態は網膜血管の透過性亢進とそれによって血管外に漏出した血漿成分が黄斑部に貯留することによる黄斑浮腫の形成である。我々は過去の研究において全身に発作性の浮腫を来す遺伝性血管性浮腫の病態に深く関与していることが知られている血漿カリクレイン・キニン系（血漿KKS）を構成する因子が糖尿病黄斑浮腫の患者より手術の際に採取した硝子体液中に高濃度存在することを明らかにした。本研究では、糖尿病黄斑浮腫の病態形成における血漿KKSの関与およびそのメカニズムを明らかにし、さらに血漿KKSを治療標的とした糖尿病黄斑浮腫に対する新規薬物療法の開発を目指す。本年度の研究において、血漿KKSの活性化によって産生されるブラジキニン(BK)、des-Arg9-ブラジキニン(DABK)を糖尿病ラット硝子体中に投与すると、BKは投与後40分と早期かつ一過性に、DABKは投与後48時間と遅発性に網膜血管透過性を亢進させ、それらの作用はNOS(nitric oxidesynthase)の阻害剤であるL-NAMEで著明に抑制された。そこで、BK, DABKで培養細胞を刺激したところ、BKは培養網膜血管内皮細胞におけるeNOS(endothelial NOS)のリン酸化亢進を、DABKは培養アストロサイトにおけるiNOS(inducible NOS)の発現亢進をそれぞれ誘導した。さらに、糖尿病を誘発させたeNOS遺伝子欠損マウス硝子体中にBKを、iNOS遺伝子欠損マウス硝子体中にDABKを投与したところいずれにおいても有意な網膜血管透過性亢進作用を有さなかったことから、網膜血管透過性亢進におけるこれらのメカニズムの関与を裏付けることができた。