プリオン様ドメインとRNAを介した核内構造体構築機構の解明

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本研究は、核内構造体Gemとパラスペックルをモデルとして、これらの構造体形成に必須であるFUSやTDP-43といったプリオン様ドメインを持つRNA結合タンパク質がRNA よってどのように制御され、構造体を形成されるかに焦点を当て解析する。FUSとTDP-43は、運動神経の脱落より麻痺を引き起こす致死的な難病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)の原因遺伝子として同定されている。私たちは、これら2つの核内構造体がALS患者で実際に異常をきたしていることを明らかにし、有効な治療法の存在しないこの難病における核内構造体の重要性を提唱してきた。このことから、これらの核内構造体形成機構の解明は基礎研究として重要なだけではなく、ALSの分子的な理解ならびに治療法の確立に寄与するものと考えられる。今年度は、パラスペックルの形成メカニズムを明らかにするため、計画通りパラスペックルのコアとなるNEAT1 long noncoding RNAに存在する構造体形成に必要な領域の探索を行った。まずインフォマティックスによりNEAT1上に存在する特徴的な配列、さらにNEAT1に結合するプリオン様ドメインを持つパラスペックル構成タンパク質の結合部位について精査した。そして実際にNEAT1の配列からパラスペックルの形成に重要な領域の同定が進みつつある。