Molecular pathogenesis of ALS: approach from TDP-43 function.

ALS 的分子发病机制：从 TDP-43 功能出发的方法。

• 批准号: 22249036
• 负责人: NISHIZAWA Masatoyo
• 金额: $ 31.28万
• 依托单位: Niigata University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2010 至 2012
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22249036/
• 关键词: ALS; GEM; TDP-43; U12 snRNA; SMN; 核内小体; Cajal小体

Disappearance of TAR-DNA binding protein 43 kDa (TDP-43) from the nucleuscontributes to the pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis (ALS), but the nuclearfunction of TDP-43 is not yet fully understood. TDP-43 associates with nuclear bodiesincluding Gemini of coiled bodies (GEMs). GEMs contribute to the biogenesis ofuridine-rich small nuclear RNA (U snRNA), a component of splicing machinery. Thenumber of GEMs and a subset of U snRNAs decrease in spinal muscular atrophy, alower motor neuron disease, suggesting that alteration of U snRNAs may also underliethe molecular pathogenesis of ALS. We investigated the number of GEMs andU11/12-type small nuclear ribonucleoproteins (snRNP) by immunohistochemistry andthe level of U snRNAs using real-time quantitative RT-PCR in ALS tissues. GEMsdecreased in both TDP-43-depleted HeLa cells and spinal motor neurons in ALSpatients. Levels of several U snRNAs decreased in TDP-43-depleted SH-SY5Y andU87MG cells. The level of U12 snRNA was decreased in tissues affected by ALS butnot in tissues unaffected by ALS. These findings suggest that loss of TDP-43 functiondecreases the number of GEMs, which is followed by a disturbance of pre-mRNAsplicing by the U11/U12 spliceosome in tissues affected by ALS.

TDP-43在肌萎缩侧索硬化症(ALS)发病机制中起重要作用，但TDP-43的核功能尚不完全清楚。TDP-43与包括盘状星体双子座(Gemini)在内的核星体有关。宝石有助于富含尿苷的小核RNA(U SnRNA)的生物发生，U SnRNA是剪接机械的一个组成部分。在脊髓性肌萎缩症和运动神经元病中，GEM的数量和U SnRNAs的亚群减少，提示U SnRNAs的改变也可能是ALS分子发病的基础。我们用免疫组织化学方法检测了ALS组织中GEM和U11/12型小核糖核蛋白(SnRNP)的数量，并用实时定量RT-PCR法检测了它们在ALS组织中的表达水平。ALS患者TDP-43缺失的HeLa细胞和脊髓运动神经元的GEM均降低。在TDP-43缺失的SH-SY5Y和U87 MG细胞中，几种U SnRNAs的水平降低。在ALS影响的组织中，U12SnRNA的水平降低，而在未受ALS影响的组织中，U12SnRNA的表达水平没有下降。这些发现表明，TDP-43功能的丧失减少了宝石的数量，继而是ALS影响的组织中U11/U12剪接体对前mRN复制的干扰。

项目成果

ALS患者神経組織ではスプライシング関連機能性RNAが低下する

ALS 患者神经组织中剪接相关的功能性 RNA 减少

• 发表时间: 2012
• 作者: MaiShibata;Kazuo Shimazaki;Ikuo Yonemitsu;Susumu Omura;Takashi Ono;石原智彦
• 通讯作者: 石原智彦

Tardbp欠損マウスのmRNA選択的スプライシングと組織特異的な多様性 Tardbp alternatively spliced mRNA and tissue-specific variation in heterozygous Tardbp-deficient mice

Tardbp 选择性剪接 mRNA 和杂合 Tardbp 缺陷小鼠的组织特异性变异

• 发表时间: 2011
• 作者: 廣川祥子;佐藤俊哉;石原知彦;藤野赳至;近藤千草;横山峯介;崎村健司;西澤正豊;小野寺理
• 通讯作者: 小野寺理

本邦の9FTD/ALSのまとめと展望

日本9FTD/ALS总结与展望

• 发表时间: 2012
• 作者: D.Yamada;Y.Zhang;T.Iwata;K.Hitomi;T.Todo;E.D.Getzoff;H.Kandori;小野寺理
• 通讯作者: 小野寺理

ALS関連蛋白TDP-43の自己発現調節機能に関与するスプライシング因子の検討Splicing factors involved in anautoregulation of the ALS-associated protein TDP-43

参与 ALS 相关蛋白 TDP-43 自身调节的剪接因子

• 发表时间: 2011
• 作者: Matsusaka T;Niimura F;Ichikawa I;et al;桑原美咲,石原智彦,志賀篤,今野卓哉,小山哲秀,西澤正豊,小野寺理
• 通讯作者: 桑原美咲,石原智彦,志賀篤,今野卓哉,小山哲秀,西澤正豊,小野寺理

本邦の9FTD/ALSのまとめと展望神経変性疾患に関する調査研究班

日本神经退行性疾病研究组9FTD/ALS总结与展望

• 发表时间: 2012
• 作者: Koizumi M;Fugawaka M;Matsusaka T;小野寺理
• 通讯作者: 小野寺理