Molecular mechanism of the Hsp70 Chaperone network

Hsp70分子伴侣网络的分子机制

基本信息

项目摘要

The molecular chaperones of the 70 kDa heat shock protein (Hsp70) family are central components of the cellular protein quality surveillance network. To no other class of chaperones a comparable diversity of functions have been attributed. Through their protein folding functions Hsp70s influence many regulatory signaling processes and cellular control circuits, impacting cellular homeostasis, proliferation, differentiation and programmed cell death. Thereby Hsp70s are involved in many pathophysiological processes like cancer, neurodegeneration, inflammation and infections with many types of pathogens. The basis for this wide variety of functions is the tweezer-like interaction of Hsp70s’ substrate binding domain with short degenerative amino acid sequence motifs in client proteins that is regulated by an intricate allosteric mechanism by Hsp70s’ nucleotide binding domain. Hsp70s are targeted to their clients by cochaperones of the J-domain protein (JDP) family and the life-time of the Hsp70-client complex is regulated by nucleotide exchange factors (NEFs).The overarching goal of this research projects is to further our molecular understanding of the Hsp70 machinery, not only as a tripartite core machine of a single Hsp70, a single JDP and a single NEF, but in its oligomeric states and as a complex network of multiple Hsp70s, JDPs and NEFs that might cooperate or compete with each other. The elucidation of the intricacies of the cellular Hsp70 system and its regulation will lay a better foundation for developing drugs that enhance or inhibit the activity of this machinery possibly in a more specific way to fight diseases like cancer and neurodegeneration and, potentially, infections. The specific aims are (1) to develop a sensor for high throughput detection of JDP-targeted interaction of Hsp70s with amino acid sequence motifs; (2) to elucidate the functional implications of the oligomerization within the Hsp70 system; and (3) to map the interconnectivity of the Hsp70-JDP network of the nuclear-cytoplasmic compartment of human cells. To achieve these goals we will employ genetic, biochemical, and cell biological methods, including mutagenesis, luminescence-based interaction screens, fluorescence resonance energy transfer, and fluorescence life-time imaging.
70 kDa热休克蛋白(Hsp70)家族的分子伴侣是细胞蛋白质质量监测网络的核心组成部分。没有其他类别的伴侣具有类似的多样性功能。Hsp70通过其蛋白质折叠功能影响许多调节信号过程和细胞控制电路,影响细胞的动态平衡、增殖、分化和程序性死亡。因此,Hsp70参与了许多病理生理过程,如癌症、神经变性、炎症和多种病原体的感染。这种广泛功能的基础是Hsp70的底物结合域与客户蛋白中短的简并氨基酸序列基序之间的镊子状相互作用,这种相互作用受Hsp70的核苷酸结合域通过复杂的变构机制来调节。Hsp70通过J结构域蛋白(JDP)家族的辅伴侣作用于其客户,Hsp70-客户复合体的寿命受核苷酸交换因子(NEF)的调节。本研究项目的主要目标是加深我们对Hsp70机制的分子理解,不仅是作为单个Hsp70、单个JDP和单个NEF的三方核心机器,而且作为其寡聚体状态和可能相互合作或竞争的多个Hsp70、JDP和NEF的复杂网络。阐明细胞Hsp70系统及其调控的复杂性,将为开发增强或抑制这一机制活动的药物奠定更好的基础,这种药物可能以更具体的方式对抗癌症和神经退化等疾病,并可能对抗感染。其具体目的是(1)开发一种高通量检测Hsp70与氨基酸序列基序的JDP靶向相互作用的传感器;(2)阐明Hsp70系统内寡聚的功能意义;以及(3)绘制人类细胞核质间Hsp70-JDP网络的相互连接图。为了实现这些目标,我们将使用遗传、生化和细胞生物学方法,包括诱变、基于发光的相互作用筛选、荧光共振能量转移和荧光寿命成像。

项目成果

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