Nitric Oxideをtargetとした肝虚血再潅流障害に対する治療戦略

以一氧化氮为靶点的肝缺血再灌注损伤治疗策略

• 批准号: 15591326
• 负责人: 岩波 弘太郎
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Gunma University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15591326/
• 关键词: nitric oxide; iNOS阻害剤; 肝虚血再灌流障害; ONO1714; ラット

肝虚血再灌流傷害の軽減は、移植治療や肝切除術において重要である。Nitric oxide (NO)は微小循環の改善や白血球の接着や血小板の凝集の抑制により肝虚血再灌流傷害に有用であるとの報告がある一方、inducible NO synthase(iNOS)による過剰なNOは傷害性に働くことが報告されている。今年度我々は、ラット肝温阻血再灌流モデルにおいて、選択的iNOS阻害剤であるONO1714(ONO)を投与し、その効果および投与方法について検討している。雄性SDラット(210-260g)を用い、イソフルレン麻酔後開腹し、左葉および中葉への動脈、門脈、胆管を遮断、70%肝部分温阻血モデルを作製した。実験を虚血5分前にONOを陰茎静脈より0.05mg/kg bolus投与した群(I群)、再灌流5分前に同様に投与した群(II群)、虚血および再潅流それぞれ5分前に0.025mg/kgずつを投与した群(III群)と、vehicleを虚血及び再潅流5分前に投与したcontrol群(C群)の4群に分け、再灌流後1,6,10hrに腹部大動脈より採血しAST, ALT, LDH, NOxを測定した。また肝組織を採取しiNOS活性および病理組織学的所見を検討した。その結果、ASTは再灌流後10hrにおいてII群はC群に比し有意に低値を示した。ALT, LDHにおいても同様の傾向を認めた。血中NOx、組織中のiNOS活性は各群において有意差を認めなかった。組織学的には、再潅流後10hrにおいてC群に比しII群では肝細胞の膨化、好酸性変性あるいは帯状壊死は軽減していた。引き続き実験を継続するが、ラット肝温阻血再灌流傷害に対して、iNOS阻害剤ONO1714の投与は有用である可能性がある。

Liver deficiency reperfusion injury reduction, transplantation treatment and hepatectomy are very important. Nitric oxide (NO) improves microcirculation, inhibits leukocyte and platelet aggregation, induces NO synthase (iNOS), and inhibits liver deficiency and reperfusion injury. This year, we will investigate the effects and methods of administration of the selected iNOS inhibitor ONO 1714 (ONO). Male SD rats (210 - 260 g) were treated with medium, soft and soft anesthesia after laparotomy, left lobe and middle lobe artery, portal vein and bile duct occlusion, and 70% liver temperature resistance. ONO 0.05mg/kg bolus administered 5 min before hypoxemia (group I), 0.025mg/kg bolus administered 5 min before reperfusion (group II), 0.025mg/kg bolus administered 5 min before hypoxemia (group III), 0.025mg/kg bolus administered 5 min before hypoxemia (group C), 0.025mg/kg bolus administered 5 min before reperfusion (group C), 0.025mg/kg bolus administered 5 min before hypoxemia (group C), 0.025mg/kg bolus administered 5 min before reperfusion (group I), 0.025mg/kg bolus administered 5 min before hypoxemia (group II), 0.025mg/kg bolus administered 5 min before reperfusion (group III), 0.025mg/kg bolus administered 5 min before hypoxemia (group C), 0.025mg/kg bolus administered 5 min before reperfusion (group C), 0.025mg/kg bolus administered 5 min before reperfusion (group III), 0.0.025mg/NOx measurement Liver tissue samples were taken to investigate iNOS activity and histopathological findings. Results: AST 10 hr after reperfusion Group II and Group C were lower than intended. ALT, LDH, etc. NOx in blood and iNOS activity in tissues are different from each other. Histological examination showed that group C was puffy and acidic 10 hours after reperfusion. There is a possibility that administration of the iNOS inhibitor ONO 1714 may be useful in preventing liver injury due to reperfusion.