卵巣癌におけるエピジェネティクスの異常の解析と治療への応用についての研究

卵巢癌表观遗传异常分析及治疗应用研究

• 批准号: 15591769
• 负责人: 藤井 美穂
• 金额: $ 2.18万
• 依托单位: Sapporo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15591769/
• 关键词: エピジェネティックス; メチル化; 卵巣癌; MCA法; TCF2; エピジェネティクスの異常; アポトーシス; TMS1; ASC; Fanconi-anemia; BRAC pathway; 細胞周期M期; CyclinB; 微小管阻害剤(タキサン系抗癌剤)

MCA法による新しい遺伝子の同定:卵巣癌細胞株を用いMCA(methylated CpG island amplification)法により、正常細胞とでサブトラクションを行うことにより、卵巣癌での異常メチル化している多数の遺伝子を同定した。これは卵巣癌に抑制的に働く新たな遺伝子の発見につながるもので、現在遺伝子データベースを利用し各遺伝子について検討している。同時に各遺伝子のエピジェネティクな異常と卵巣癌での分子生物学的特徴について検討中である。TCF2遺伝子についての解析:上記のMCA法により、メチル化によりサイレンシングしている遺伝子の一つとしてTCF2遺伝子を同定した。TCF2は細胞の分化に関与する転写因子であり、各種腫瘍において発現異常が報告されている。実際卵巣癌ではTCF2遺伝子のメチル化は、卵巣癌細胞株16例中8例(50%)、卵巣癌症例68例中16例(23.5%)に認めた。メチル化を認める細胞株においては、発現の低下あるいは消失を認め、DNAメチル化阻害剤により遺伝子の再発現を認めた。また、プロモーター領域のヒストン脱アセチル化を認め、メチル化による遺伝子発現抑制にヒストン修飾が関与することが示唆された。さらに組織型別では明細胞性腺癌ではメチル化による抑制は少なく高頻度な発現が認められた。これは卵巣癌の中でも予後不良な明細胞性腺癌の生物学的解明につながる可能性がある。(投稿中)癌での細胞周期M期の制御の解析:これまで細胞周期M期に関わる遺伝子の異常と微小管阻害剤の感受性を検討してきた。ドセタキセルを暴露させたMitotic Indexの高い細胞株は抗癌剤に高い感受性を示し、CyclinBの核への集積が認められた。発現を調節している分子としてBUB1,MAD, Auroraなどの分子について検討中である。さらにCHFR遺伝子を細胞株に導入することによって、M期での分子制御機構の解明や抗癌剤の感受性の変化についても検討中である。

The MCA method による new discovery will 伝 subscript and subscript are the same: for oocyte cancer cell lines を, use <s:1> MCA(methylated CpG island) Amplification) method に よ り, normal cells と で サ ブ ト ラ ク シ ョ ン を line う こ と に よ り, egg 巣 carcinoma で の abnormal メ チ ル change し て い る most の heritage 伝 を son be し た. こ れ は eggs 巣 carcinoma に inhibit に 働 く new た な posthumous son 伝 の 発 see に つ な が る も の で, now but 伝 デ ー タ ベ ー ス use し を each legacy 伝 son に つ い て beg し 検 て い る. Son also に heritage 伝 の エ ピ ジ ェ ネ テ ィ ク な abnormal と eggs 巣 carcinoma で の molecular biology of 徴 に つ い て 検 beg in で あ る. TCF2 posthumous son 伝 に つ い て の analytic: written の MCA method に よ り, メ チ ル change に よ り サ イ レ ン シ ン グ し て い る heritage 伝 son の a つ と し て TCF2 heritage 伝 son を be し た. Abnormal reports of <s:1> differentiation に of TCF2 <s:1> cells and する転 writing factors であ <e:1> and various abscesses にお て て are found が されて る る る. In the case of intercellular oocyte carcinoma, で で TCF2 is found to have 伝 descendants that are メチ 伝 and, 8 out of 16 cases (50%) of oocyte cancer cell lines, and 16 out of 68 cases (23.5%) of oocyte cancer に. メ チ ル change を recognize め る cell lines に お い て は, low 発 now の あ る い は disappear を recognize め, DNA メ チ ル chemical resistance against tonic に よ り posthumous son 伝 の 発 を now again to recognize め た. ま た, プ ロ モ ー タ ー field の ヒ ス ト ン ア off セ チ ル を recognize め, メ チ ル change に よ る posthumous son 伝 発 now inhibit に ヒ ス ト ン modified が masato and す る こ と が in stopping さ れ た. さ ら に tissue don't で は clear cell adenocarcinoma で は メ チ ル change に よ る inhibit は less な く high frequency な 発 が now recognize め ら れ た. The possibility of で being associated with poor な clear cell adenocarcinoma in the biology of <s:1> れ で in ovarian cancer がある がある ながる ながる がある がある がある. (contribute) in carcinoma で の cell cycle phase M の suppression の analytic: こ れ ま で cell cycle phase M に masato わ る posthumous son 伝 の abnormal と tiny pipe resistance against tonic の susceptibility を beg し 検 て き た. ド セ タ キ セ ル を exposed さ せ た Mitotic Index の high い cell lines は anticancer tonic に い susceptibility を し, CyclinB の nuclear へ の set product が recognize め ら れ た. 発 now を adjust し て い る molecular と し て BUB1, MAD, Aurora な ど の molecular に つ い て 検 beg in で あ る. さ ら に CHFR posthumous son 伝 を cell lines に import す る こ と に よ っ て, M phase で の molecular system royal institution の interpret や anti-cancer tonic の susceptibility の variations change に つ い て も 検 beg in で あ る.

项目成果

Katsuhiko Terasawa, Satoru Sagae et al.: "Epigenetic Inactivation of TMS1/ASC in Ovarian Cancer"Clinical Cancer Research. 10(3). 2000-2006 (2004)

Katsuhiko Terasawa、Satoru Sagae 等：“卵巢癌中 TMS1/ASC 的表观遗传失活”临床癌症研究。