Molecular mechanism and its physiological significance of metal coordination in Tyrosinase family proteins

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メラニン色素の生合成には、チロシンナーゼ（TYR）、チロシナーゼ関連タンパク質1と2（TYRP1、TYRP2）の３つの酵素が重要な役割を果たす。これらの中で、TYRは銅が配位する銅酵素であり、この銅を供給する銅輸送体ATP7Aが同定されている。そのため、TYR と相同性の高いTYRP1とTYRP2も、銅酵素であると長年信じて疑われてこなかったが、最近我々は、TYRP1がこれまでの予想に反して、銅ではなく亜鉛によって制御されることを見出し、さらに、亜鉛トランスポーターZNT5-6とZNT7がTYRP1に亜鉛を供給することを発見した。この知見をさらに詳しく検証するために、ZNT5-6ヘテロ二量体とZNT7ホモ二量体の機能を欠損させたメラノーマ細胞およびメダカを用いて個体レベルで検証したところ、予想通り、両ZNT複合体が実際にTYRP1の制御を介してメラニン生合成に関わることを確認した。メラノーマ細胞を使用した再発現解析を使用した詳細な解析の結果、両ZNT複合体が輸送した亜鉛がないと、TYRP1が安定に発現できないこと、さらに両ZNT複合体によるTYRP1の制御がヒトやマウス、ニワトリでも保存されていることを確認した。メラニン生合成においては、TYRP1の機能発現のメカニズムは長年の謎であり、本知見は、その謎に新しい知見を提示する結果となった。TYRP1は、メラノーマの予後不良とも関連があることが知られており、本成果は美容や医薬をはじめとする幅広い分野に新しい展開をもたらすものと期待される。