ヒト脳進化をもたらしたシグナル伝達の量的調整機構

导致人脑进化的信号转导定量调控机制

• 批准号: 22H02628
• 负责人: 鈴木 郁夫
• 金额: $ 11.15万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H02628/
• 关键词: NOTCH2NL; 脳; 発生; Notchシグナル

本研究ではヒト固有遺伝子NOTCH2NLがニューロン分化を抑制し、神経幹細胞を長期間維持する分子メカニズムを解析した。NOTCH2NLはヒトゲノム中で４つの遺伝子座に重複し、個人あたり平均８コピー前後のアリルを持つ。複数の個人ゲノムデータを解析した結果、パラログやアリルの間には塩基配列の差異があることを確認しており、その中でも5番目のEGFリピート内糖鎖修飾部位の１アミノ酸多型に平衡進化圧がかかっていることを発見した。このアミノ酸置換多型はNOTCH2NLの機能に深く関わっており、糖鎖修飾状態に応じて細胞内局在や神経幹細胞維持の機能性に違いが生じる。加えて、NOTCH2NLタンパク質と相互作用する分子を網羅的に探索したところ、小胞体における新規タンパク質の品質管理に関わるタンパク質が多数同定された。このことから、NOTCH2NLがタンパク質の品質管理機構を制御する可能性を検証したところ、NOTCH2NLはNotchシグナルのリガンド分子の合成・成熟過程を抑制的に制御していることが明らかになった。さらに、NOTCH2NLはNotchリガンドのシス抑制（同一細胞内のNotch受容体を抑制）とトランス活性化（隣接細胞表面の受容体を活性化）の両方を抑制することも明らかになっており、NOTCH2NLは小胞体において新規合成タンパク質のフォールディングを抑制し、Notchリガンドの広範な機能を抑制することにより、結果的に細胞自律的にNotchシグナルレベルを高めていることがわかった。活性の強いアリルと活性の弱いアリルが平衡進化を示していることを併せて考えると、NOTCH2NLの機能は強すぎても弱すぎてもヒトの生存確率を低下させてしまい、正常な脳発生のためにはNOTCH2NLの活性が一定の幅に調節されることが重要であることを示唆している。

In this study, we analyzed the molecular mechanisms for inhibiting differentiation and long-term maintenance of neural stem cells from the intrinsic gene NOTCH2NL. NOTCH2NL is a 4-point cluster with a repeat and an average of 8 points. The results of the analysis of the individual nucleotide sequences show that the nucleotide sequence of the EGF gene is different from that of the nucleotide sequence of the EGF gene. The function of NOTCH-2NL is closely related to the state of glycation modification, which is essential for maintaining the function of neural stem cells. Add NOTCH2NL to the list of molecular interactions, explore the new rules for quality control, and identify the molecular interactions. NOTCH2NL is a quality management organization that controls the possibility of detection and control. NOTCH2NL is a quality management organization that controls the synthesis and maturation of molecules. NOTCH2NL is a Notch control system.(Inhibition of Notch Receptors in the Same Cell) NOTCH2NL inhibits the synthesis of new receptors in small cells, inhibits the proliferation of receptors on the surface of adjacent cells, and inhibits the regulation of cell self-regulation as a result. The activity of NOTCH 2NL is strongly regulated by the activity of NOTCH 2NL, and the activity of NOTCH 2NL is regulated by the activity of NOTCH2NL.

项目成果

VIB/KUL(ベルギー)

VIB/KUL（比利时）

ヒト固有遺伝子による大脳皮質発生と進化

基于人类特有基因的大脑皮层发育和进化

• 发表时间: 2022
• 作者: Nakahama Ryota;Saito Aika;Nobe Sensho;Togashi Kazuya;Suzuki Ikuo K.;Uematsu Akira;Emoto Kazuo;鈴木郁夫
• 通讯作者: 鈴木郁夫

ヒト固有遺伝子NOTCH2NLは小胞体におけるタンパク質品質管理機構を 介して神経幹細胞プログラムを制御する

人类特有的基因 NOTCH2NL 通过内质网中的蛋白质质量控​​制机制控制神经干细胞程序。

• 发表时间: 2022
• 作者: Nakahama Ryota;Saito Aika;Nobe Sensho;Togashi Kazuya;Suzuki Ikuo K.;Uematsu Akira;Emoto Kazuo;鈴木郁夫;鈴木郁夫;鈴木郁夫;鈴木郁夫
• 通讯作者: 鈴木郁夫

Evolutionary innovations of human cerebral cortex viewed through the lens of high‐throughput sequencing

• DOI: 10.1002/dneu.22893
• 发表时间: 2022-06
• 期刊: Developmental Neurobiology
• 影响因子: 3
• 作者: Ikuo K. Suzuki

ヒト固有遺伝子NOTCH2NLによる小胞体機能と脳発達の制御

人类特有基因NOTCH2NL对内质网功能和大脑发育的调节

• 发表时间: 2022
• 作者: Nakahama Ryota;Saito Aika;Nobe Sensho;Togashi Kazuya;Suzuki Ikuo K.;Uematsu Akira;Emoto Kazuo;鈴木郁夫;鈴木郁夫
• 通讯作者: 鈴木郁夫