ヒト脳進化をもたらしたシグナル伝達の量的調整機構

本研究ではヒト固有遺伝子NOTCH2NLがニューロン分化を抑制し、神経幹細胞を長期間維持する分子メカニズムを解析した。NOTCH2NLはヒトゲノム中で４つの遺伝子座に重複し、個人あたり平均８コピー前後のアリルを持つ。複数の個人ゲノムデータを解析した結果、パラログやアリルの間には塩基配列の差異があることを確認しており、その中でも5番目のEGFリピート内糖鎖修飾部位の１アミノ酸多型に平衡進化圧がかかっていることを発見した。このアミノ酸置換多型はNOTCH2NLの機能に深く関わっており、糖鎖修飾状態に応じて細胞内局在や神経幹細胞維持の機能性に違いが生じる。加えて、NOTCH2NLタンパク質と相互作用する分子を網羅的に探索したところ、小胞体における新規タンパク質の品質管理に関わるタンパク質が多数同定された。このことから、NOTCH2NLがタンパク質の品質管理機構を制御する可能性を検証したところ、NOTCH2NLはNotchシグナルのリガンド分子の合成・成熟過程を抑制的に制御していることが明らかになった。さらに、NOTCH2NLはNotchリガンドのシス抑制（同一細胞内のNotch受容体を抑制）とトランス活性化（隣接細胞表面の受容体を活性化）の両方を抑制することも明らかになっており、NOTCH2NLは小胞体において新規合成タンパク質のフォールディングを抑制し、Notchリガンドの広範な機能を抑制することにより、結果的に細胞自律的にNotchシグナルレベルを高めていることがわかった。活性の強いアリルと活性の弱いアリルが平衡進化を示していることを併せて考えると、NOTCH2NLの機能は強すぎても弱すぎてもヒトの生存確率を低下させてしまい、正常な脳発生のためにはNOTCH2NLの活性が一定の幅に調節されることが重要であることを示唆している。

本研究ではヒト固有遺伝子NOTCH2NLがニューロン分化を抑制し、神経幹細胞を長期間維持する分子メカニズムを解析した。NOTCH2NLはヒトゲノム中で４つの遺伝子座に重複し、個人あたり平均８コピー前後のアリルを持つ。複数の個人ゲノムデータを解析した結果、パラログやアリルの間には塩基配列の差異があることを確認しており、その中でも5番目のEGFリピート内糖鎖修飾部位の１アミノ酸多型に平衡進化圧がかかっていることを発見した。このアミノ酸置換多型はNOTCH2NLの機能に深く関わっており、糖鎖修飾状態に応じて細胞内局在や神経幹細胞維持の機能性に違いが生じる。加えて、NOTCH2NLタンパク質と相互作用する分子を網羅的に探索したところ、小胞体における新規タンパク質の品質管理に関わるタンパク質が多数同定された。このことから、NOTCH2NLがタンパク質の品質管理機構を制御する可能性を検証したところ、NOTCH2NLはNotchシグナルのリガンド分子の合成・成熟過程を抑制的に制御していることが明らかになった。さらに、NOTCH2NLはNotchリガンドのシス抑制（同一細胞内のNotch受容体を抑制）とトランス活性化（隣接細胞表面の受容体を活性化）の両方を抑制することも明らかになっており、NOTCH2NLは小胞体において新規合成タンパク質のフォールディングを抑制し、Notchリガンドの広範な機能を抑制することにより、結果的に細胞自律的にNotchシグナルレベルを高めていることがわかった。活性の強いアリルと活性の弱いアリルが平衡進化を示していることを併せて考えると、NOTCH2NLの機能は強すぎても弱すぎてもヒトの生存確率を低下させてしまい、正常な脳発生のためにはNOTCH2NLの活性が一定の幅に調節されることが重要であることを示唆している。