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Deciphering and modifying the molecular meridians of antibodies to enhance the functionality of therapeutic antibodies

破译和修改抗体的分子经络以增强治疗性抗体的功能

基本信息

批准号：
22H02755
负责人：
谷中冴子
金额：
$ 11.07万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2026-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H02755/
关键词：
抗体分子経絡 NMR 分子動力学計算

项目摘要

本年度は、種々の異なるグライコフォームのFcフラグメントについて取得した動的構造アンサンブルを対象に分子内に張り巡らされたネットワークの解析を実施した。ここで用いた動的構造アンサンブルは量子ビーム溶液散乱法などによる実験データによる検証評価に基づいてプロトコルを最適化したMDシミュレーションによって得られたものである。分子内ネットワークを抽出するために、動的構造アンサンブルに対して情報科学的・統計学的解析を応用し、種々の原子間の距離の情報を25,600個のFcのコンフォマー間で比較し、原子間距離の相関関係を明らかにした。特に、Fcを修飾するN型糖鎖の脱ガラクトシル化に伴う分子内ネットワークの変化に着目した解析を行った。その結果、糖鎖とポリペプチド鎖の間の相互作用が断ち切られることで、それがエフェクター分子との相互作用部位を含む分子の4次構造変化へと展開する仕組みを、Fcに張り巡らされた分子ネットワークの変化として捉えることができた。こうした成果を踏まえて、IgG全長の動的構造解析を行う基盤整備に着手した。IgGはFcの約３倍の分子量を持つことに鑑みて、まずは粗視化シミュレーションを導入することで効率よくコンフォメーション空間を探査することを検討した。その際、糖鎖を含めた粗視化シミュレーションのプロトコルの確立が必要不可欠であることから、まずはFcをモデル系としてこの問題に取り組んだ。

This year, we have implemented the analysis of molecular structure, molecular tension, and molecular structure of different species. The structure of the system is optimized according to the method of solution dispersion. Molecular biology, molecular dynamics, molecular N-type glycan chain modification is accompanied by intramolecular synthesis and analysis. As a result, the interaction between the sugar chain and the molecule is interrupted. The structural analysis of IgG full-length motion was carried out in the preparation of the substrate. IgG Fc has a molecular weight of about 3 times, so it can be used to detect the molecular weight of IgG Fc. In addition, it is necessary to establish a rough view of the problem of sugar lock, which can be divided into two groups.