Deciphering and modifying the molecular meridians of antibodies to enhance the functionality of therapeutic antibodies

本年度は、種々の異なるグライコフォームのFcフラグメントについて取得した動的構造アンサンブルを対象に分子内に張り巡らされたネットワークの解析を実施した。ここで用いた動的構造アンサンブルは量子ビーム溶液散乱法などによる実験データによる検証評価に基づいてプロトコルを最適化したMDシミュレーションによって得られたものである。分子内ネットワークを抽出するために、動的構造アンサンブルに対して情報科学的・統計学的解析を応用し、種々の原子間の距離の情報を25,600個のFcのコンフォマー間で比較し、原子間距離の相関関係を明らかにした。特に、Fcを修飾するN型糖鎖の脱ガラクトシル化に伴う分子内ネットワークの変化に着目した解析を行った。その結果、糖鎖とポリペプチド鎖の間の相互作用が断ち切られることで、それがエフェクター分子との相互作用部位を含む分子の4次構造変化へと展開する仕組みを、Fcに張り巡らされた分子ネットワークの変化として捉えることができた。こうした成果を踏まえて、IgG全長の動的構造解析を行う基盤整備に着手した。IgGはFcの約３倍の分子量を持つことに鑑みて、まずは粗視化シミュレーションを導入することで効率よくコンフォメーション空間を探査することを検討した。その際、糖鎖を含めた粗視化シミュレーションのプロトコルの確立が必要不可欠であることから、まずはFcをモデル系としてこの問題に取り組んだ。

本年度は、種々の異なるグライコフォームのFcフラグメントについて取得した動的構造アンサンブルを対象に分子内に張り巡らされたネットワークの解析を実施した。ここで用いた動的構造アンサンブルは量子ビーム溶液散乱法などによる実験データによる検証評価に基づいてプロトコルを最適化したMDシミュレーションによって得られたものである。分子内ネットワークを抽出するために、動的構造アンサンブルに対して情報科学的・統計学的解析を応用し、種々の原子間の距離の情報を25,600個のFcのコンフォマー間で比較し、原子間距離の相関関係を明らかにした。特に、Fcを修飾するN型糖鎖の脱ガラクトシル化に伴う分子内ネットワークの変化に着目した解析を行った。その結果、糖鎖とポリペプチド鎖の間の相互作用が断ち切られることで、それがエフェクター分子との相互作用部位を含む分子の4次構造変化へと展開する仕組みを、Fcに張り巡らされた分子ネットワークの変化として捉えることができた。こうした成果を踏まえて、IgG全長の動的構造解析を行う基盤整備に着手した。IgGはFcの約３倍の分子量を持つことに鑑みて、まずは粗視化シミュレーションを導入することで効率よくコンフォメーション空間を探査することを検討した。その際、糖鎖を含めた粗視化シミュレーションのプロトコルの確立が必要不可欠であることから、まずはFcをモデル系としてこの問題に取り組んだ。