Physiological roles of TRPC isoform-specific functions and its medical application

TRPC亚型特异性功能的生理作用及其医学应用

• 批准号: 22H02772
• 负责人: 西田 基宏
• 金额: $ 10.98万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H02772/
• 关键词: TRPCチャネル; 心臓; シグナル伝達; 創薬; 亜鉛; タンパク質間相互作用; レドックスシグナル伝達; 心血管疾患; 老化

心血管系における脂質作動性TRPCチャネルタンパク質（TRPC3とTRPC6）のアイソフォーム特異的な役割を、それぞれの遺伝子欠損マウスを用いて解析した。TRPC3欠損マウスの心臓では、抗がん剤投与によるSARS-CoV-2の宿主受容体ACE2の発現上昇が抑制されており、その機序として心筋細胞膜上の活性酸素生成酵素NADPH oxidase (Nox) 2タンパク質との相互作用によるNox2分解抑制と活性酸素の過剰生成が関与することを明らかにした。TRPC3-Nox2複合体形成には、抗がん剤だけでなく、SARS-CoV-2のSpikeタンパク質曝露によっても生じる心筋細胞からのATP遊離が関与していることも明らかとなった。一方、心室筋細胞のTRPC6チャネルが、交感神経終末から遊離されるノルアドレナリン（NA）によって生じる心臓の陽性変力作用（心収縮力の増強）を増強させることを新たに見出した。この増強作用はTRPC3チャネルでは起こらなかったことから、TRPC3とTRPC6のチャネル特性に着目したところ、TRPC6だけが有するZn2+透過性が関与することが明かとなった。心筋細胞には、ホスホリパーゼC連関型のαアドレナリン受容体（αAR）が発現しており、交感神経終末から遊離されるNAは、NA高親和性のαARを最初に刺激し、下流でTRPC6チャネルを活性化すること、TRPC6チャネルを介するZn2+流入がGsタンパク質とNA低親和性のβARとの共役を強めることで、NA刺激によるβARシグナルを介した陽性変力作用を強めることがわかった。さらに、TRPC6チャネル活性化薬PPZ2が種々の心不全モデルマウスの心機能を改善させることも明らかにした。以上の結果より、TRPC3／TRPC6アイソフォーム特異的な治療戦略が心不全の予後改善に重要である可能性が示された。

Cardiovascular TRPC

项目成果

心臓TRPC6チャネルの生理的役割

心脏 TRPC6 通道的生理作用

• 发表时间: 2022
• 作者: 古本 裕香; 小田 紗矢香; 西山 和宏; 西村 明幸; 加藤 百合; Mi Xinya;西田 基宏
• 通讯作者: 西田 基宏

筋萎縮におけるTRPC6チャネルの役割

TRPC6通道在肌肉萎缩中的作用

• 发表时间: 2022
• 作者: 古本裕香;西山和宏;加藤百合;西村明幸;西田基宏
• 通讯作者: 西田基宏

自然科学研究機構生理学研究所（生命創成探究センター）心循環シグナル研究部門

国立生理科学研究所（生命创造探索中心）心循环信号研究室

A TRPC3/6 Channel Inhibitor Promotes Arteriogenesis after Hind-Limb Ischemia.

• DOI: 10.3390/cells11132041
• 发表时间: 2022-06-27
• 期刊: Cells
• 影响因子: 6

末梢循環障害におけるTRPC6チャネルの役割と治療応用

TRPC6通道在外周循环障碍中的作用和治疗应用

• 发表时间: 2022
• 作者: 酒田康介;島内司;冨田拓郎;加藤百合;西山和宏;西村明幸;西田基宏
• 通讯作者: 西田基宏