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Physiological roles of TRPC isoform-specific functions and its medical application

TRPC亚型特异性功能的生理作用及其医学应用

基本信息

批准号：
22H02772
负责人：
西田基宏
金额：
$ 10.98万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

心血管系における脂質作動性TRPCチャネルタンパク質（TRPC3とTRPC6）のアイソフォーム特異的な役割を、それぞれの遺伝子欠損マウスを用いて解析した。TRPC3欠損マウスの心臓では、抗がん剤投与によるSARS-CoV-2の宿主受容体ACE2の発現上昇が抑制されており、その機序として心筋細胞膜上の活性酸素生成酵素NADPH oxidase (Nox) 2タンパク質との相互作用によるNox2分解抑制と活性酸素の過剰生成が関与することを明らかにした。TRPC3-Nox2複合体形成には、抗がん剤だけでなく、SARS-CoV-2のSpikeタンパク質曝露によっても生じる心筋細胞からのATP遊離が関与していることも明らかとなった。一方、心室筋細胞のTRPC6チャネルが、交感神経終末から遊離されるノルアドレナリン（NA）によって生じる心臓の陽性変力作用（心収縮力の増強）を増強させることを新たに見出した。この増強作用はTRPC3チャネルでは起こらなかったことから、TRPC3とTRPC6のチャネル特性に着目したところ、TRPC6だけが有するZn2+透過性が関与することが明かとなった。心筋細胞には、ホスホリパーゼC連関型のαアドレナリン受容体（αAR）が発現しており、交感神経終末から遊離されるNAは、NA高親和性のαARを最初に刺激し、下流でTRPC6チャネルを活性化すること、TRPC6チャネルを介するZn2+流入がGsタンパク質とNA低親和性のβARとの共役を強めることで、NA刺激によるβARシグナルを介した陽性変力作用を強めることがわかった。さらに、TRPC6チャネル活性化薬PPZ2が種々の心不全モデルマウスの心機能を改善させることも明らかにした。以上の結果より、TRPC3／TRPC6アイソフォーム特異的な治療戦略が心不全の予後改善に重要である可能性が示された。

Cardiovascular system lipid activation TRPC gene production (TRPC3 and TRPC6) and its application analysis TRPC3 deficiency in the heart of the disease, resistance to drug administration, SARS-CoV-2 host receptor ACE2 production increased inhibition, the mechanism of which is related to the inhibition of Nox2 decomposition and active acid production on cardiac muscle cell membrane NADPH oxidase (Nox) 2 protein interaction. TRPC3-Nox2 complex formation is related to the release of ATP from cardiac muscle cells due to SARS-CoV-2 spike-like substance exposure. TRPC6 of ventricular muscle cells is generated, sympathetic nerve terminal is released, and the positive force of cardiac contraction (cardiac contraction) is increased. The enhancement effect of TRPC3 and TRPC6 on Zn2 + permeability is related to TRPC3 and TRPC6. Cardiac muscle cells are activated by TRPC 6, TRPC6, and Zn2+ influx into the α AR receptor (αAR). The α AR receptor (αAR) is activated by TRPC 6, TRPC 6, and the αAR receptor (α AR) is activated by TRPC6, and the αAR receptor (α AR) is activated by TRPC6. The α AR receptor (α AR) is activated by TRPC6, and the α AR receptor (α AR) is activated by TRPC6. NA stimulation βAR interaction TRPC6 has been activated to improve cardiac function. The above results show that TRPC3/TRPC6 is a very effective and specific treatment for heart failure and its potential for future improvement.