Molecular and Cellular Basis of Tumor Invasion at The Tissue-Intrinsic Microenvironment

组织内在微环境中肿瘤侵袭的分子和细胞基础

• 批准号: 22H02818
• 负责人: 田守 洋一郎
• 金额: $ 10.98万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2026-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H02818/
• 关键词: 腫瘍浸潤; 発がん; がん微小環境; ゲノム倍数性; ショウジョウバエ; 上皮組織; 浸潤ホットスポット; SBF-SEM

本研究課題は、生体上皮組織内において腫瘍浸潤が始まるプロセスについての新しい分子基盤を構築することを目的としている。これまでの我々の研究から、ショウジョウバエ幼虫の翅原基上皮組織に誘導したがん原性変異細胞からなる腫瘍は、同組織内の特定の場所に出現した場合にのみJNK-MMP1シグナルの亢進が起こるため、非常に高確率でこの特定の場所（浸潤ホットスポット）から基底膜を破り浸潤を始めることを発見した。この浸潤ホットスポットでは、方向性を持った細胞配置パターンがぶつかって内在的によどみ形状を形成していることを観察している。令和４年度は、粒子画像流速測定法（PIV解析）を応用したMATLABプログラムを用いて、組織の三次元画像からホットスポットを高確率で検出する方法を確立し、この検出プログラムを用いることにより、Notch経路関連遺伝子の変異体において、ホットスポットに特異的な組織構造が消失すること、さらにこの変異体ではホットスポットでの腫瘍の浸潤が抑えられることを発見した。さらに、連続ブロック表面走査型電子顕微鏡（SBF-SEM）を用いた観察により構成細胞一つ一つの形態と配置の解析を実施したところ、ホットスポットでは多くの細胞が折れ曲がったり細くなったりして歪な形態を取り、これらが絡み合うような特異な構造を形成していることが明らかとなった。これらの実験結果を統合することにより、浸潤ホットスポットは元々構造安定性が低い歪な構造を持つため、がん原性変異が導入されると簡単に単層上皮構造が崩れ、この構造崩壊がJNK-MMP1シグナル亢進の引き金となり、基底膜の破壊と間質側への浸潤が始まるというプロセスの全体像を明らかにすることができた。これらの浸潤ホットスポットに関する新しい発見について、米国遺伝学会のDrosophila Conferenceを含め複数の学会で紹介した。

は this research subject, in the epithelial tissue に お い て swollen sores infiltrating が beginning ま る プ ロ セ ス に つ い て の new し い molecule substrate を build す る こ と を purpose と し て い る. こ れ ま で の I 々 の research か ら, シ ョ ウ ジ ョ ウ バ エ larvae の wing primordium epithelial tissue induced し に た が ん former sex - idioblasts か ら な る swollen sores は place, with tissue specific の の に appear し た occasions に の み JNK - MMP1 シ グ ナ ル の hyperthyroidism が up こ る た め, very high に probabilistic で こ の specific の place (infiltrating ホ ッ ト ス ポ ッ ト) か The ら basement membrane を breaks through and is infiltrated を at the beginning of める た とを, followed by た た. こ の infiltrating ホ ッ ト ス ポ ッ ト で は, directional を っ た cell configuration パ タ ー ン が ぶ つ か っ て inner に よ ど を み shapes form し て い る こ と を 観 examine し て い る. Make and 4 year は portraits, particle velocity measurement (PIV) を 応 with し た MATLAB プ ロ グ ラ ム を with い て portraits, organization の three yuan か ら ホ ッ ト ス ポ ッ ト を high rate indeed で 検 out す る method を establishing し, こ の 検 out プ ロ グ ラ ム を with い る こ と に よ り, masato Notch 経 road even survived 伝 の - variant に お い て, ホ ッ ト ス ポ ッ ト に specific な organization structure が disappear す る こ と, さ ら に こ の - variant で は ホ ッ ト ス ポ ッ ト で の swollen sores の infiltrating が え suppression ら れ る こ と を 発 see し た. さ ら に, even 続 ブ ロ ッ ク walkthrough type electronic 顕 micro mirror surface (SBF - SEM) を with い た 観 examine に よ り component cells a つ つ の form と configuration の parsing を be applied し た と こ ろ, ホ ッ ト ス ポ ッ ト で は more く の cells が fold れ qu が っ た り fine く な っ た り し て slanting な form を り, こ れ ら が collaterals み close う よ う な specific を な structure form Cheng: て て る とが とが Ming: ら となった となった. こ れ ら の be 験 results を integration す る こ と に よ り, infiltrating ホ ッ ト ス ポ ッ ト は yuan 々 structure stability low が い off-center な を hold つ た め, が original sex - different が import さ ん れ る と Jane 単 に 単 layer epithelial structure が collapse れ, こ の structure collapse 壊 が JNK - MMP1 シ グ ナ ル hyperthyroidism の lead き gold と な り, basement membrane の 壊 と interstitial side へ の が beginning The total image of まると まると うプロセス まると is を, ら ら にする とがで とがで た た. こ れ ら の infiltrating ホ ッ ト ス ポ ッ ト に masato す る new し い 発 see に つ い て, m heritage 伝 learn の Drosophila Conference を containing め plural の learn で recommend し た.

项目成果

Tulane University/University of Minnesota(米国)

杜兰大学/明尼苏达大学（美国）

Tumor invasion initiates at Invasion Hotspots, an epithelial tissue-intrinsic microenvironment

肿瘤侵袭始于侵袭热点，这是一种上皮组织固有的微环境

• 发表时间: 2023
• 作者: Rei Kobayashi;Junki Ikeguchi;Sheng Deng;Yasuyuki Fujita;Yoichiro Tamori
• 通讯作者: Yoichiro Tamori

Attachment/detachment of cortical Myosin regulates cell junction exchange during cell rearrangement

皮质肌球蛋白的附着/分离调节细胞重排过程中的细胞连接交换

• 发表时间: 2022
• 作者: Keisuke Ikawa;Shuji Ishihara;Yoichiro Tamori;Kaoru Sugimura
• 通讯作者: Kaoru Sugimura

Attachment and detachment of cortical myosin regulates cell junction exchange during cell rearrangement in the Drosophila wing epithelium

皮质肌球蛋白的附着和脱离调节果蝇翼上皮细胞重排过程中的细胞连接交换

• DOI: 10.1016/j.cub.2022.11.067
• 发表时间: 2023
• 期刊: Current Biology
• 影响因子: 9.2
• 作者: Ikawa Keisuke;Ishihara Shuji;Tamori Yoichiro;Sugimura Kaoru
• 通讯作者: Sugimura Kaoru

ショウジョウバエin vivoモデルを用いたLeader-Follower細胞を伴う浸潤性腫瘍の細胞周期制御機構の解析

使用果蝇体内模型分析具有领导者-跟随细胞的侵袭性肿瘤的细胞周期控制机制

• 发表时间: 2022
• 作者: Junki Ikeguchi;Sheng Deng;Rei Kobayashi;Yasuyuki Fujita;Yoichiro Tamori
• 通讯作者: Yoichiro Tamori