Molecular and Cellular Basis of Tumor Invasion at The Tissue-Intrinsic Microenvironment

点击翻译按钮获取中文摘要

本研究課題は、生体上皮組織内において腫瘍浸潤が始まるプロセスについての新しい分子基盤を構築することを目的としている。これまでの我々の研究から、ショウジョウバエ幼虫の翅原基上皮組織に誘導したがん原性変異細胞からなる腫瘍は、同組織内の特定の場所に出現した場合にのみJNK-MMP1シグナルの亢進が起こるため、非常に高確率でこの特定の場所（浸潤ホットスポット）から基底膜を破り浸潤を始めることを発見した。この浸潤ホットスポットでは、方向性を持った細胞配置パターンがぶつかって内在的によどみ形状を形成していることを観察している。令和４年度は、粒子画像流速測定法（PIV解析）を応用したMATLABプログラムを用いて、組織の三次元画像からホットスポットを高確率で検出する方法を確立し、この検出プログラムを用いることにより、Notch経路関連遺伝子の変異体において、ホットスポットに特異的な組織構造が消失すること、さらにこの変異体ではホットスポットでの腫瘍の浸潤が抑えられることを発見した。さらに、連続ブロック表面走査型電子顕微鏡（SBF-SEM）を用いた観察により構成細胞一つ一つの形態と配置の解析を実施したところ、ホットスポットでは多くの細胞が折れ曲がったり細くなったりして歪な形態を取り、これらが絡み合うような特異な構造を形成していることが明らかとなった。これらの実験結果を統合することにより、浸潤ホットスポットは元々構造安定性が低い歪な構造を持つため、がん原性変異が導入されると簡単に単層上皮構造が崩れ、この構造崩壊がJNK-MMP1シグナル亢進の引き金となり、基底膜の破壊と間質側への浸潤が始まるというプロセスの全体像を明らかにすることができた。これらの浸潤ホットスポットに関する新しい発見について、米国遺伝学会のDrosophila Conferenceを含め複数の学会で紹介した。