cGAS/STING/I型IFN経路を基軸とした癌免疫微小環境のホット化治療戦略

基于cGAS/STING/I型IFN通路加热癌症免疫微环境的治疗策略

• 批准号: 22H02838
• 负责人: 小林 博也
• 金额: $ 11.15万
• 依托单位: Asahikawa Medical College
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H02838/
• 关键词: STING; 腫瘍免疫; cGAMP; 癌免疫微小環境; cGAS/STING/I型IFN

ICI の臨床応用によって、癌患者自身の免疫細胞で癌細胞の増殖を抑えることが可能となったが、免疫抑制的な癌免疫微小環境が一つの原因となり、ICI の臨床効果は 20%程度の患者にしか認められていない。そこで、本研究課題ではcGAS/STING/I 型インターフェロン(IFN)経路の活性化を主軸として免疫抑制性の癌免疫微小環境を免疫学的に改善する(ホット腫瘍にする)ための新しい癌免疫治療法を開発することを目的として、今年度は、STINGを活性化させるcGAMPの細胞内への取り込みに着目して研究を行なった。cGAMPが脂質二重層の細胞膜を通過するには、細胞膜上のチャネルを利用する必要がある。そのチャネルの一つであるP2X7Rが開くにはATPが必要であるため、腫瘍組織内にATPが存在しなければならない。しかし、腫瘍組織中に浸潤する抑制性細胞はATPをADPに分解する酵素CD39を発現しており、腫瘍組織中のATP量が低い。そこで、マウス腫瘍モデルを用いて、腫瘍組織内のATP量を増加させることによってcGAMPの抗腫瘍効果が増強されるかを検討した。まず、cGAMPの腫瘍内投与の際にATPも同時に投与して、腫瘍増殖抑制効果を検討したが、ATPの併用投与によってむしろcGAMPによる抗腫瘍効果が減弱した。ATPはCD39によってADPに分解されたあと、癌細胞上に発現されるCD73によってAMPに分解される。AMPは免疫抑制効果をもっていることから、ATPを大量に腫瘍組織内に投与した結果、大量に産生されたAMPが免疫反応を抑制したと推察され、ATPを補充するのではなく、ATP分解酵素CD39の機能を抑制する方策の方が望ましいのではないかと考えた。そこで、CD39に対する阻害剤を用いてcGAMPによる治療効果が増強されるかを検討した。その結果、CD39阻害剤の併用によってcGAMPの抗腫瘍効果が増強されることが確認できた。

ICI clinical application, cancer patients own immune cells, cancer cell proliferation inhibition, possible, immunosuppressive cancer immune microenvironment, a cause, ICI clinical effect is 20% of the patients. This research project aims to develop a new method for immunotherapy of cancer by activating the cGAS/STING/IFN pathway and improving the immunologic microenvironment of immunosuppressive cancer. cGAMP is necessary for the passage of lipid bilayer through cell membranes and for the utilization of lipid bilayer cells. P2X7R is open, ATP is necessary, ATP exists in the tumor tissue. Inhibitory cells infiltrating the tumor tissue express the enzyme CD39 that breaks down ATP, and ATP levels in the tumor tissue are low. The anti-tumor effect of cGAMP was enhanced by the increase of ATP content in tumor tissues. The effect of ATP on tumor growth inhibition was investigated simultaneously with cGAMP and cGAMP. CD39 is a protein that can be broken down by CD73. AMP immunosuppressive effect, ATP production, immune suppression, ATP supplementation, and inhibition of CD39 function CD39 is the most effective way to improve the effectiveness of treatment. The results showed that the anti-tumor effect of cGAMP was enhanced by the combination of CD39 inhibitors.