胆汁酸ヒト化マウスを用いたNAFL/NASH/HCC進展メカニズムの解明

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マウスは医学研究に最も広く用いられている動物である。しかし、胆汁酸組成がヒトと大きく異なるため、胆汁酸の関与が推測される代謝疾患や発癌に関して、従来の研究結果をヒトに外挿するには注意が必要である。この問題を解決するために、本研究では我々が開発した胆汁酸ヒト化マウスを用いて、これまでより格段にヒトに近い非アルコール性脂肪肝（NAFL）/非アルコール性脂肪肝炎（NASH）/肝細胞癌（HCC）のモデルを作製し、胆汁酸が病態の進展に与える影響を解明することを目的としている。本研究目的に従って、令和4年度は下記のように新しいNAFL/ NASH/ HCCモデルの作製を開始し、サンプルの得られたものから順次解析を行なった。（1） 10週齢のWTマウス（C57BL/6J）と胆汁酸ヒト化マウス（C57BL/6J baseのCyp2a12/Cyp2c70 double KO）を標準食（オリエンタル酵母社製CRF-1）または高脂肪高ショ糖食（同社製F2HFHSD）で飼育した。（2）15週後、30週後、47週後に一定数ずつ安楽死させ、体重、精巣上体脂肪の秤量と、血液、胆嚢胆汁、肝組織、小腸、盲腸内容物、糞便の採取と保存を行った。また残りのマウスは60週後に採材の予定であり継続飼育中である。（3）高脂肪高ショ糖食投与のWTマウスとDKOマウスで体重増加の程度に差はなかったが、30週後に行なったグルコースおよびインスリン負荷試験によるインスリン抵抗性の測定では、DKOマウスの方がインスリン抵抗性が軽い結果であった。しかし、高脂肪高ショ糖食投与のDKOマウスの方がWTより病理学的に線維化の進行が見られ、高脂肪高ショ糖食投与47週後のDKOマウスには半数以上で肉眼的にHCCの発生が認められた。